Doribax

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Doribax 250 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab doripeneemmonohüdraati koguses, mis vastab 250 mg doripeneemile.

Ravim ei sisalda abiaineid.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber (infusioonipulber).

Valge kuni kahvatukollakas kristalne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Doribax on näidustatud täiskasvanutele järgnevalt loetletud infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• Nosokomiaalpneumoonia (sh kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia)

• Tüsistunud intraabdominaalsed infektsioonid

• Tüsistunud kuseteede infektsioonid

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid ravijuhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Järgmises tabelis on toodud soovituslikud annused ja manustamisviis infektsioonide kaupa.

Infektsioon Annus Sagedus Infusiooni

kestus

Nosokomiaalpneumoonia, sh kunstliku

kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia

500 mg iga 8 tunni järel 1 või

4 tundi*

Tüsistunud intraabdominaalsed infektsioonid 500 mg iga 8 tunni järel 1 tund

Tüsistunud kuseteede infektsioonid,

sh püelonefriit

500 mg iga 8 tunni järel 1 tund

* Lähtudes peamiselt farmakokineetika/farmakodünaamika kaalutlustest võib 4-tunnine infusiooniaeg olla sobivam

vähemtundlike patogeenide korral (vt lõik 5.1). Sellist annustamisskeemi tuleks kaaluda ka eriti raskete infektsioonide

korral.

Infusioonilahuse kõlblikkusaega vt lõik 6.3.

Tavaline doripeneemiravi kestus on 5...14 päeva ning see peab lähtuma haiguse raskusest,

infektsioonikohast ja kliinilise seisundi paranemisest. Kliinilistes uuringutes manustati doripeneemi

kuni 14 päeva ja pikema ravi ohutust ei ole kindlaks tehtud. Pärast kliinilise paranemise saavutamist on

võimalik üle minna intravenoosselt doripeneemi manustamiselt sobivale suukaudsele ravile.

Annus laste puhul

Ravimit Doribax ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel puudulike ohutuse ja efektiivsuse

andmete tõttu.

Annus neerukahjustusega patsientide puhul

Kui patsiendil on kerge neerukahjustus (kreatiniini kliirens (CrCl) on >50 kuni ≤ 80 ml/min), ei tule

annuseid kohandada. Mõõduka neerukahjustuse korral (CrCl ≥30…≤50 ml/min) on ravimi Doribax

annus 250 mg iga 8 tunni järel (vt lõik 6.6). Raske neerukahjustuse korral (CrCl <30 ml/min) on ravimi

Doribax annus 250 mg iga 12 tunni järel (vt lõik 6.6). Ravimit Doribax tuleb manustada ettevaatusega

raske neerukahjustuse korral puudulike kliiniliste andmete ja eeldatava suurenenud ekspositsiooni tõttu

doripeneemile ja tema metaboliidile (doripeneem-M-1).

Annus dialüüsi saavate patsientide puhul

Ravimi Doribax annustamise ja manustamise soovitused pidevat neeruasendusravi saavatele

patsientidele on esitatud järgnevas tabelis:

CRRT

protseduur

Glomerulaarfiltratsiooni

määr

Annus Sagedus Infusiooniaega,b,c Eesmärgi

saavutamine

(MIC)

CVVH ≤ 30 ml/min 250 mg Iga 12 h järel 4 tundi ≤ 1 mg/l

CVVHDF < 5 ml/min 250 mg Iga 12 h järel 4 tundi ≤ 1 mg/l

CVVHDF 5…30 ml/min 500 mg Iga 12 h järel 4 tundi ≤ 1 mg/l

CRRT: pidev neeruasendusravi; CVVH: pidev venovenoosne hemofiltratsioon; CVVHDF: pidev venovenoosne hemodiafiltratsioon; MIC:

minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon

a Ägeda neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad pidevat neeruasendusravi, on vajalik infusiooniaeg 4 tundi, võttes arvesse

võimaliku karbapeneemide mitterenaalse kliirensi suurenemise ägeda neerupuudulikkusega patsientidel.

b Kroonilise neerukahjustusega pidevat neeruasendusravi saavatel patsientidel võib infusiooniaeg olla kas 1 tund või 4 tundi. Vähem

tundlike patogeenide poolt põhjustatud infektsioonide või eriti raskete infektsioonide puhul võib peamiselt FK/FD kaalutlustel olla

sobivam 4-tunnine infusiooniaeg maksimeerimaks protsentuaalset annustamisintervalli aega, millal doripeneemi plasmakontsentratsioon

ületab minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (%T > MIC) (vt lõik 5.1).

c Infusioonilahuse kõlblikkusaeg vt lõik 6.3.

Annustamissoovitusi patogeenide korral, mille MIC on > 1 mg/ml ei ole pideva neeruasendusravi jaoks

kindlaks tehtud potentsiaalse doripeneemi ja doripeneem-M-1-metaboliidi kuhjumise tõttu (vt lõigud

4.4 ja 5.2). Kuna doripeneem-M-1 metaboliidi kohta on kliinilisi andmeid vähe ning oodatav on

suurenenud ekspositsioon, on pideval neeruasendusravil patsientide puhul soovitav hoolikas

ohutusjärelevalve (vt lõik 4.4).

Puudub piisav teave, mille alusel anda annuse kohandamise soovitusi hemodialüüsi muul meetodil

saavatele patsientidele (vt lõik 5.2).

Annus eakate patsientide puhul (≥65-aastased)

Eakatel patsientidel ei tule annuseid kohandada, v.a mõõduka kuni raske neerukahjustuse korral (vt

eespool Annus neerukahjustusega patsientide puhul ja lõik 5.2).

Annus maksakahjustusega patsientide puhul

Annust ei ole vaja kohandada.

Manustamisviis

Doribax tuleb manustamiskõlblikuks muuta ning täiendavalt lahjendada (vt lõik 6.6) ja seejärel

manustada veenisisese infusioonina 1 või 4 tunni jooksul.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine suhtes.

• Ülitundlikkus mõne muu karbapeneemi rea antibiootikumi suhtes.

• Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) ükskõik millise muu

beetalaktaam-antibiootikumi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Beetalaktaam-antibiootikume saanud patsientidel on tekkinud raskeid ja mõnikord surmaga lõppenud

ülitundlikkuse (anafülaktilisi) reaktsioone. Enne ravi algust ravimiga Doribax tuleb hoolikalt välja

selgitada, kas patsiendil on olnud ülitundlikkusreaktsioone sama klassi või beetalaktaam4

antibiootikumide suhtes. Sel juhul tuleb ravimit Doribax kasutada ettevaatusega. Kui peaks tekkima

ülitundlikkusreaktsioon ravimi Doribax suhtes, tuleb ravim kohe ära jätta ja võtta kasutusele sobivad

vastumeetmed. Tõsised ägedad ülitundlikkuse (anafülaktilised) reaktsioonid vajavad kiiret erakorralist

ravi.

Ravi ajal teiste karbapeneemidega on harva esinenud krampe.

Doribax’i kasutajatel on teatatud Clostridium difficile põhjustatud pseudomembranoossest koliidist,

mille raskusaste võib olla kergest eluohtlikuni. Seetõttu on oluline seda diagnoosi arvesse võtta, kui

patsiendil tekib antibiootikumi võtmise ajal või pärast antibiootikumi võtmist kõhulahtisus

(vt lõik 4.8).

Nagu kõiki antibiootikume, võib ka doripeneemi kasutamist seostada langenud tundlikkusega

bakteritüvede väljakujunemise ja selektsiooniga. Patsiendi seisundit tuleb ravi ajal tähelepanelikult

jälgida. Kui superinfektsioon tekib, tuleb võtta kasutusele vastavad meetmed. Hoiduda tuleb

pikaajalisest Doribax-ravist.

Doripeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kui Doribax’i manustati uuringu ajal inhalatsiooni teel, tekkis pneumoniit. Seetõttu ei tohiks Doribax’i

sel teel manustada.

Pidevat neeruasendusravi saavatel patsientidel võib ekspositsioon metaboliit doripeneem-M-1-le

suureneda tasemeni, mille puhul siiani puuduvad in vivo ohutusandmed. Metaboliidil puudub

farmakoloogiline aktiivsus sihtkoha suhtes, kuid muud võimalikud farmakoloogilised toimed on

teadmata. Seetõttu on soovitav hoolikas ohutusjärelevalve (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide populatsiooni kirjeldus

Kahes nosokomiaalpneumoonia (N=979) kliinilises uuringus oli 60%-l kliiniliselt hinnatud Doribaxravi

saavatest patsientidest kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia (ventilator-associated

pneumonia, VAP). Neist 50%-l oli hilise algusega VAP (tekkis pärast viiepäevast kunstlikku

ventilatsiooni) ja 54%-l oli APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation)

II skoor >15 ja 32%-le patsientidest manustati kaasuvalt aminoglükosiide (76%-le rohkem kui

3 päeva).

Kahes kliinilises uuringus oli tüsistunud intraabdominaalse infektsiooniga (N=962) patsientide seas

mikrobioloogiliselt hinnatud Doribax-ravi korral kõige sagedasem anatoomiline infektsioonikoht

apendiks (62%). Neist 51%-l oli ravi alguses generaliseerunud peritoniit. Muud infektsiooniallikad olid

kooloni perforatsioon (20%), tüsistunud koletsüstiit (5%) ja muude piirkondade infektsioonid (14%).

Ravi alguses oli 11%-l APACHE II skoor >10, 9,5%-l oli postoperatiivne infektsioon, 27%-l oli üks

või mitu intraabdominaalset abstsessi ning 4%-l oli kaasuv baktereemia.

Tüsistunud kuseteede infektsioonidega (N=1179) patsientidel tehtud kahes kliinilises uuringus oli

52%-l mikrobioloogiliselt hinnatud Doribax-ravi saanud patsientidel tüsistunud alumiste kuseteede

infektsioonid ning 48%-l püelonefriit, millest 16% oli tüsistunud. Kokku oli ravi alguses 54%-l

patsiendil püsivad tüsistused, 9%-l kaasuv baktereemia ning 23%-l kaasuv infektsioon

levofloksatsiinile resistentse uropatogeeniga.

Kogemused raskelt immunokomprimeeritud patsientidega, kes saavad immunosupressiivset ravi ja

kellel on väljendunud neutropeenia, on piiratud kuna see populatsioon jäeti III faasi uuringutest välja.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Doripeneem läbib tsütokroom P450 (CYP450) vahendatud metabolismi vähesel määral või üldse mitte.

In vitro uuringud on näidanud, et doripeneem ei pärsi ega aktiveeri CYP450 toimet. Seetõttu ei ole

oodata CYP450-ga seotud ravimite koosmõjusid (vt lõik 5.2).

On näidatud, et doripeneemi ja valproehappe koosmanustamine vähendab seerumi valproehappe taset

märkimisväärselt alla terapeutilise vahemiku. Valproehappe vähenenud tase võib põhjustada

ebaadekvaatse kontrolli krampide üle. Ühes koostoimeuuringus vähenes valproehappe

seerumikontsentratsioon märgatavalt (AUC vähenes 63%) pärast doripeneemi ja valproehappe

koosmanustamist. Koostoime algas kiiresti. Kuna patsientidele manustati ainult neli doripeneemi

annust, ei saa välistada valproehappe taseme edasist vähenemist pikemaajalisel koosmanustamisel.

Valproehappe taseme langusest on teatatud ka koosmanustamisel teiste karbapeneemidega, saavutades

60...100% languse valproehappe tasemes ligikaudu kahe päevaga. Seetõttu tuleks kaaluda alternatiivset

antibakteriaalset või täiendavat krambivastast ravi.

Probenetsiid konkureerib doripeneemiga renaalse tubulaarse sekretsiooni osas ning vähendab

doripeneemi väljutamist neerude kaudu. Koostoimeuuringus suurenes probenetsiidi samaaegsel

manustamisel doripeneemi keskmine AUC 75%. Seetõttu ei soovitata probenetsiidi manustada koos

ravimiga Doribax. Välistada ei saa koostoimeid teiste renaalse tubulaarse sekretsiooni teel erituvate

ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Doripeneemi kasutamise kohta raseduse ajal on vähe kliinilisi andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa

välistada kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule

(vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele pole teada. Ravimit Doribax ei tohi raseduse ajal kasutada, kui

see ei ole kindlalt hädavajalik.

Ei ole teada, kas doripeneem eritub rinnapiima. Rottidel tehtud uuringud on näidanud, et doripeneem ja

selle metaboliidid imenduvad rinnapiima. Kui otsustatakse imetamise jätkamise/katkestamise või

Doribax-ravi jätkamise/katkestamise üle, tuleb arvestada rinnaga toitmise kasu lapsele ja Doribax-ravi

kasu emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi Doribax toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid tehtud.

Baseerudes teatatud kõrvaltoimete andmetele, ei ole tõenäoline, et Doribax mõjutaks autojuhtimise ja

masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

II ja III faasi kliinilistes uuringutes osalenud 3142 täiskasvanul (1817 said ravimit Doribax) tekkis

ravimiga Doribax (500 mg iga 8 tunni järel) seoses kõrvaltoimeid 32%-l. Ravimi Doribax jättis

kõrvaltoimete tõttu ära kokku 0,1% patsienti. Doribax-ravi katkestamise tinginud kõrvaltoimed olid

iiveldus (0,1%), kõhulahtisus (0,1%), nahasügelemine (0,1%), tupe seeninfektsioon (0,1%),

maksaensüümide aktiivsuse tõus (0,2%) ja nahalööve (0,2%). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid

peavalu (10%), kõhulahtisus (9%) ja iiveldus (8%).

Ravimi Doribax kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt registreeritud kõrvaltoimed on loetletud

alljärgnevalt, jaotatuna sageduse alusel. Kõrvaltoimete sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage

(≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ravimi Doribax kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: suuõõne kandidiaas, tupe seeninfektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, neutropeenia

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõik 4.4)

Teadmata: anafülaksia (vt lõik 4.4)

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu

Vaskulaarsed häired Sage: veenipõletik

Seedetrakti häired Sage: iiveldus, kõhulahtisus

Aeg-ajalt: C. difficile koliit (vt lõik 4.4)

Maksa- ja sapiteede häired Sage: maksaensüümide aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve, sügelemine

Teadmata: epidermise toksiline nekrolüüs, Stevensi-

Johnsoni sündroom

4.9 Üleannustamine

I faasi uuringus tervetel patsientidel, kellele infundeeriti 2 g doripeneemi 1 tunni vältel iga 8 tunni järel

10 kuni 14 päeva jooksul, oli lööbe esinemissagedus väga sage (8-st patsiendist 5-l). Lööve kadus

10 päeva jooksul pärast doripeneemi manustamise lõpetamist.

Üleannustamise korral tuleb Doribax ära jätta ning rakendada üldtoetavat ravi, kuni toimeaine on

organismist neerude kaudu väljutatud. Doribax on eemaldatav pideva neeruasendusravi või

hemodialüüsi teel (vt lõik 5.2). Üleannustamise ravis puudub siiski mõlema raviviisi kasutamise

kogemus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATCkood:

J01DH04.

Toimemehhanism

Doripeneem on sünteetiline antibakteriaalne karbapeneem.

Doripeneemi bakteritsiidne toime seisneb bakteriraku seina biosünteesi pärssimises. Doripeneem

inaktiveerib paljusid essentsiaalseid penitsilliini siduvaid valke (PBP-d), mille tagajärjel rakuseina

süntees pärsitakse ning rakk sureb.

In vitro uuringud doripeneemiga on näidanud, et doripeneemil on nõrk antagonistlik mõju teiste

antibakteriaalsete ainete suhtes ja vastupidi. On täheldatud aditiivset ja nõrka sünergilist toimet

Pseudomonas aeruginosa suhtes amikatsiini ja levofloksatsiiniga ning gram-positiivsete bakterite

suhtes daptomütsiini, linesoliidi, levofloksatsiini ja vankomütsiiniga.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe

Sarnaselt teiste beetalaktaamidega on prekliinilistes farmakokineetika/farmakodünaamika uuringutes

näidatud, et aeg, mil doripeneemi plasmakontsentratsioon ületab haigustekitaja minimaalset

inhibeerivat kontsentratsiooni (%T>MIC), korreleerub tõhususega kõige paremini. Lõppenud III faasi

katsetustel ja populatsiooni FK andmetele tuginevate haigustekitaja tundlikkuse tulemustel põhinevad

Monte Carlo simulatsioonitestid viitasid, et %T>MIC sihtmärk 35% saavutati enam kui 90%

patsientidest, kellel oli nosokomiaalpneumoonia, tüsistunud kuseteede infektsioonid ja tüsistunud

intraabdominaalsed infektsioonid ning seda kõikide neerufunktsiooni häire raskusastmete puhul.

Ravimi Doribax infusiooniaja pikendamine 4 tunnini suurendab kasutatud annuse %T>MIC ja selle

alusel on võimalik manustada 4-tunnist infusiooni patsientidele, kellel on nosokomiaalpneumoonia, sh

kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia. Saavutamaks eesmärki 50% T>MIC vähemalt

95%-l patientidest, võib raskesti haigetele ja nõrgenenud immuunvastusega patsientidele 4-tunnine

infusioon olla sobivam, kui doripeneemi MIC teadaoleva(te)le või tõenäolis(t)ele patogeeni(de)le on

määratud või on see eeldatavalt ≥0,5 mg/l (vt lõik 4.2). Monte Carlo simulatsioonitestid toetasid

raviskeemi 500 mg 4-tunnine infusioon iga 8 tunni järel normaalse neerufunktsiooniga uuritavate

puhul, kui doripeneemi MIC on ≤4 mg/l.

Resistentsuse mehhanism

Doripeneemi mõjutavad bakteriaalse resistentsuse mehhanismid on muuhulgas toimeaine

inaktiveerimine karbapeneemi hüdrolüüsivate ensüümide toimel, mutantsed või omandatud PBPd,

välismembraani läbilaskvuse vähenemine ning aktiivne väljaviimine rakust. Doripeneem on stabiilne

enamiku beetalaktaamide hüdrolüüsi suhtes, siia alla kuuluvad nii gram-positiivsete kui ka

-negatiivsete bakterite penitsillinaasid ja tsefalosporinaasid, v.a suhteliselt vähelevinud karbapeneemi

hüdrolüüsivad beetalaktamaasid. Liigid, mis on resistentsed teiste karbapeneemide suhtes, on üldiselt

ko-resistensed ka doripeneemi suhtes. Metitsiliin-resistentseid stafülokokke tuleks alati lugeda ka

doripeneemile resistentseiks. Sarnaselt teistele antibiootikumidele (sh karbapeneemid) on kinnitust

leidnud doripeneemi resistentseid bakteritüvesid selekteeriv toime.

Tundlikkusläved

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee testides (EUCAST, European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing) kinnitatud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni läved on

järgmised:

Liigiga mitteseotud S ≤1 mg/l ja R >4 mg/l

Stafülokokid järeldatud metitsilliini tundlikkuslävest

Enterobacteriaceae S ≤1 mg/l ja R >4 mg/l

Acinetobacter spp. S ≤1 mg/l ja R >4 mg/l

Pseudomonas spp. S ≤1 mg/l ja R >4 mg/l

Streptococcus spp., v.a. S. pneumoniae: S ≤1 mg/l ja R >1 mg/l

S. pneumoniae S ≤1 mg/l ja R >1 mg/l

Enterokokid „mittevastav sihtmärk“

Haemophilus spp. S ≤1 mg/l ja R >1 mg/l

N.gonorrhoeae ebapiisavad andmed

Anaeroobid S ≤1 mg/l ja R >1 mg/l

Tundlikkus

Omandatud resistentsuse olemasolu konkreetse liigi osas võib varieeruda, sõltudes geograafilisest

asukohast ja ajast. Juhinduda tuleks kohalikest resistentsust käsitlevatest andmetest, seda eriti raskete

infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb konsulteerida ekspertidega, kui kohalik resistentsuse olukord

on selline, et ravimi mõju vähemalt osade infektsioonide puhul on küsitav.

Euroopa Liidus on kirjeldatud karbapeneemile resistentsete organismidega seotud lokaliseeritud

infektsioonipuhanguid. Alltoodud teave annab vaid ligikaudse juhise tõenäosuse kohta, kas

mikroorganism on doripeneemi suhtes tundlik või mitte.

Enamasti tundlikud liigid

Gram-positiivsed aeroobid

Enterococcus faecalis*$

Staphylococcus aureus (ainult metitsilliini suhtes tundlikud tüved)*^

Staphylococcus spp. (ainult metitsilliini suhtes tundlikud tüved)^

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus spp.

Gram-negatiivsed aeroobid

Citrobacter diversus

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Haemophilus influenzae*

Escherichia coli*

Klebsiella pneumoniae*

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Salmonella spp.

Serratia marcescens

Shigella spp.

Anaeroobid

Bacteroides fragilis*

Bacteroides caccae*

Bacteroides ovatus

Bacteroides uniformis*

Bacteroides thetaiotaomicron*

Bacteroides vulgatus*

Bilophila wadsworthia

Peptostreptococcus magnus

Peptostreptococcus micros*

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Sutterella wadsworthensis

Liigid, mille puhul võib tekkida omandatud resistentsus

Acinetobacter baumannii*

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia$+

Pseudomonas aeruginosa*

Loomulikult resistentsed organismid

Gram-positiivsed aeroobid

Enterococcus faecium

Gram-negatiivsed aeroobid

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella spp.

* liigid, mille suhtes on kliinilistes uuringutes toimet täheldatud

$ liigid, millel on loomulikult keskmine tundlikkus

+ liigid, millel on >50% omandatud resistentsus ühes või enamas liikmesriigis

^ kõiki metitsilliin-resistentseid stafülokokke tuleb käsitleda kui doripeneemile resistentseid

5.2 Farmakokineetilised omadused

Doripeneemi keskmine Cmax ja AUC0-∞ oli tervetel vabatahtlikel erinevates uuringutes pärast 500 mg

manustamist 1 tunni vältel vastavalt 23 μg/ml ja 36 μg.h/ml. Erinevates uuringutes oli doripeneemi

keskmine Cmax ja AUC0-∞ tervetel uuritavatel pärast 500 mg ja 1 g manustamist 4 tunni vältel vastavalt

ligikaudu 8 μg/ml ja 17 μg/ml ning 34 μg.h/ml ja 68 μg.h/ml. Normaalse neerufunktsiooniga

uuritavatel ei kuhju doripeneem pärast mitut veenisisest infusiooni (500 mg või 1 g iga 8 tunni järel

7 kuni 10 päeva).

Doripeneemi üksikannuse farmakokineetilised näitajad 4-tunnise infusiooni järel tsüstilise fibroosiga

täiskasvanutel vastavad tsüstilise fibroosita täiskasvanutel täheldatavatele näitajatele. Adekvaatseid ja

hästikontrollitud uuringuid doripeneemi ohutuse ja efektiivsuse kohta tsüstilise fibroosiga patsientidel

läbi viidud ei ole.

Jaotumine

Doripeneemi keskmine seonduvus plasmavalkudega oli ligikaudu 8,1% ja see on sõltumatu

plasmakontsentratsioonist. Püsiseisundis oli jaotusruumala ligikaudu 16,8 l, mis on sarnane inimese

rakuvälise vedelikumahuga. Doripeneem jõuab hästi mitmetesse kehavedelikesse ja -kudedesse, nagu

emakakude, retroperitoneaalne vedelik, eesnäärmekude, sapipõiekude ja uriin.

Metabolism

Doripeneemi metabolism mikrobioloogiliselt inaktiivseks avatud tsükliga metaboliidiks kulgeb

peamiselt dehüdropeptidaasi-I kaudu. Doripeneem läbib tsütokroom P450 (CYP450) vahendatud

metabolismi vähesel määral või üldse mitte. In vitro uuringud on näidanud, et doripeneem ei pärsi ega

aktiveeri CYP isovormide 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4 toimet.

Eliminatsioon

Doripeneem väljutatakse peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu. Doripeneemi keskmine plasma

terminaalne poolväärtusaeg on tervetel noortel täiskasvanutel ligikaudu 1 tund ja plasmakliirens

15,9 l/h. Keskmine renaalne kliirens on 10,3 l/h. Arvestades probenetsiidi samaaegsel manustamisel

täheldatud doripeneemi eliminatsiooni olulist langust, viitab ulatuslik renaalne kliirens sellele, et

doripeneem läbib nii glomerulaarfiltratsiooni, tubulaarse sekretsiooni kui ka tagasiimendumise.

Tervetele noortele täiskasvanutele manustatud ühekordse 500 mg ravimi Doribax annuse puhul leiti

uriinist vastavalt 71% muutumatul kujul toimeainena ja 15% avatud tsükliga metaboliidina. Pärast

radiomärgistatud 500 mg doripeneemi ühekordset manustamist tervetele noortele täiskasvanutele leiti

väljaheites alla 1% üldradioaktiivsusest. Doripeneemi farmakokineetika on lineaarne annusevahemikus

500 mg kuni 2 g, manustatuna intravenoosse infusioonina 1 tunni vältel, ja annusevahemikus 500 mg

kuni 1 g, manustatuna intravenoosse infusioonina 4 tunni vältel.

Neerupuudulikkus

Pärast 500 mg ravimi Doribax ühekordset manustamist suurenes kerge (CrCl 51…79 ml/min),

keskmise (CrCl 31…50 ml/min) ja raske neerukahjustusega (CrCl ≤30 ml/min) uuritavatel

doripeneemi AUC vastavalt 1,6; 2,8 ja 5,1 korda, võrreldes samaealiste tervete uuritavatega, kelle

neerufunktsioon on normaalne (CrCl >80 ml/min). Võrreldes tervete uuritavatega on raske

neerukahjustusega patsientidel mikrobioloogiliselt inaktiivse avatud ahelaga metaboliidi (doripeneem-

M-1) AUC eeldatavasti märgatavalt suurem. Keskmise kuni raske neerukahjustusega patsientidel tuleb

annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Pidevat neeruasendusravi saavatel patsientidel on vajalik kohandada ravimi Doribax annust (vt lõik

4.2). Uuringus 12 lõppjärgus neeruhaigusega uuritaval manustati doripeneemi ühekordne 500 mg

annus 1-tunnise intravenoosse infusioonina; võrreldes tervete isikutega suurenes süsteemne

ekspositsioon doripeneemile ja doripeneem-M-1-le . 12-tunnise CVVH seansi jooksul eemaldatud

doripeneemi ja doripeneem-M-1 kogused olid vastavalt ligikaudu 28% ja 10% annusest, 12-tunnise

CVVHDF seansi jooksul vastavalt ligikaudu 21% ja 8% annusest. Pideva neeruasendusravi patsientide

annustamissoovitused on välja töötatud niimoodi, et need tagaksid samasuguse süsteemse

ekspositsiooni doripeneemile nagu normaalse neerufunktsiooniga isikutel, kes saavad 500 mg

doripeneemi 1-tunnise infusiooniga, et säilitada doripeneemi kontsentratsioon, mis on suurem kui

minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon 1 mg/l ajavahemiku jooksul, mis on vähemalt 35%

annustamisintervallist, kuid säilitades samas ekspositsiooni doripeneemile ja doripeneem-M-1

metaboliidile väiksemana kui täheldati pärast 1 g doripeneemi manustamist 1-tunnise infusiooniga iga

8 tunni järel tervetele uuritavatele. Need annustamissoovitused on saadud pideval neeruasendusravil

lõppjärgus neeruhaigete andmete modelleerimisel, kusjuures on arvestatud karbapeneemide

mitterenaalse kliirensi võimalikku suurenemist ägeda neerupuudulikkusega patsientidel võrreldes

kroonilise neerukahjustusega patsientidega. Patsiendirühmas oli doripeneem-M-1 eliminatsioon

aeglane ning poolväärtusaeg (ja AUC) ei olnud rahuldavalt määratud. Seetõttu ei saa välistada, et

pideva neeruasendusravi patsientidel tekkiv ekspositsioon on arvestuslikust suurem, seega ka suurem

kui ekspositsioon metaboliidile pärast 1 g doripeneemi manustamist 1-tunnise infusiooniga iga 8 tunni

järel tervetele uuritavatele. Metaboliidile ekspositsiooni suurenemise tagajärjed in vivo on teadmata,

sest puuduvad andmed farmakoloogilise toime kohta, välja arvatud antimikroobne aktiivsus (vt lõik

4.4). Kui doripeneemi annust on suurendatud üle pideva neeruasendusravi korral soovitatud annuse on

süsteemne ekspositsioon metaboliit-M-1-le veelgi enam suurenenud. Sellise ekspositsiooni

suurenemise kliinilised tagajärjed ei ole teada.

Võrreldes tervete uuritavatega on süsteemne ekspositsioon doripeneemile ja doripeneem-M-1-le

märgatavalt tõusnud lõppjärgus neeruhaigusega patsientidel, kes saavad hemodialüüsi. Kui kuue

lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendiga tehtud uuringus manustati ühekordselt 500 mg doripeneemi

veenisisese infusiooni teel, olid 4-tunnise hemodialüüsiseansi ajal eemaldatud doripeneemi ja

doripeneem-M-1 kogused vastavalt ligikaudu 46% ja 6% annusest. Puudub piisav informatsioon, et

anda annustamissoovitusi patsientidele, kes saavad vahelduvat hemodialüüsi või dialüüsi muul viisil

kui pidev neeruasendusravi (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole doripeneemi farmakokineetika kindlaks tehtud. Et doripeneem ei

läbi maksa ainevahetust, ei mõjuta maksakahjustus eeldatavalt ravimi Doribax farmakokineetikat.

Eakad

Vanuse mõju doripeneemi farmakokineetikale hinnati tervete eakate meeste ja naiste puhul (vanuses

66–84 aastat). Doripeneemi AUC suurenes eakatel täiskasvanutel noortega võrreldes 49%. Neid

muutusi seostatakse peamiselt east tingitud neerufunktsiooni muutustega. Eakatel on soovitatav

annuseid kohandada vaid keskmise kuni raske neerupuudulikkuse korral (vt lõik 4.2).

Sugu

Soo mõju doripeneemi farmakokineetikale hinnati tervetel meestel ja naistel. Doripeneemi AUC oli

naistel 13% suurem kui meestel. Annuse kohandamine soo tõttu ei ole vajalik.

Rass

Rassi mõju doripeneemi farmakokineetikale on uuritud populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil.

Eri rassirühmades ei täheldatud olulist erinevust doripeneemi kliirensi osas ning seetõttu ei tule eri

rassidel annuseid kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku

toimet inimesele. Siiski, seoses korduva annuse toksilisuse uuringute ülesehituse ja farmakokineetika

erinevustega loomadel ja inimestel ei olnud loomade kestev ekspositsioon ravimile uuringute käigus

tagatud.

Uuringud rottide ja küülikutega ei kinnitanud reproduktsioonitoksilisust. Samas on need tulemused

piiratud olulisusega, kuna uuringud viidi läbi ühekordse päevase annusega, mis on vähem kui

kümnendik päevasest doripeneemi ekspositsioonikestusest loomadel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.3.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamine: pärast manustamiskõlblikuks muutmist steriilse

süstevee või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega võib Doribax’i suspensiooniga viaali

hoida kuni 1 tund temperatuuril alla 30°C enne infusioonikotti ülekandmist ja lahjendamist.

Pärast infusioonikotis lahjendamist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%)

dekstroosi süstelahusega säilitatakse ravimi Doribax infusioone toatemperatuuril või külmkapis

vastavalt tabelis toodud aegadele:

Ajavahemik, mille vältel Doribax’i infusioonilahuste manustamiskõlblikuks muutmine, lahjendamine

ja infusioon peab olema tehtud

Infusioonilahus Toatemperatuuril hoitav

lahus

Külmkapis

(2°C…8°C)

hoitav lahus

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus 12 tundi 72 tundi*

+50 mg/ml (5%) dekstroosi süstelahus 4 tundi 24 tundi*

* Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb infusioon toatemperatuurini soojendada toatemperatuuri stabiilsusaja

jooksul, eeldusel et kogu külmkapis hoitud aeg, toatemperatuurini soojendamise aeg ning infusiooni

manustamise aeg ei ületa külmkapis hoidmise stabiilsusaega.

+ Dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahus tuleb tarvitada 1 tunni jooksul.

Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on ülalolevas tabelis toodud aegade ja lahuste suhtes kontrollitud.

Mikrobioloogilise ohutuse tagamiseks tuleb toode manustada kohe. Vastasel korral vastutab

kasutamiseelse säilimisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2°C…8°C

ületada 24 tundi, v.a juhul, kui lahuse manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud

kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi ja infusioonilahuse säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast klaasist (tüüp I) 20 ml viaalid.

Ravim on saadaval 10 viaali sisaldavate kartongkarpidena.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Doribax tuleb manustamiskõlblikuks muuta ning enne infusiooni täiendavalt lahjendada.

250 mg infusioonilahuse annuse ettevalmistamine, kasutades 250 mg viaali

1. Lisage 10 ml steriilset süstevett või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust 250 mg viaali

ja loksutage, et tekiks suspensioon.

2. Kontrollige suspensiooni visuaalselt võõrosakeste suhtes. Märkus: suspensioon ei ole mõeldud

otse infusiooni teel manustamiseks.

3. Tõmmake suspensioon süstla ja nõela abil välja ning kandke üle 50 ml või 100 ml

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahust

sisaldavasse infusioonikotti ning segage, et ravim täielikult lahustuks. Manustage kogu

infusioonilahus, et saada 250 mg doripeneemi annus.

Doribax’i infusioonilahuste värvus võib olla selge värvitu kuni selge helekollakas lahus. Värvuse

erinevused selles vahemikus ei mõjuta ravimi toimet.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/467/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 25. juuli 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}