Filgrastim Hexal

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Filgrastim HEXAL 30 miljonit ühikut/0,5 ml süste- või infusioonilahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 60 miljonit ühikut (600 mikrogrammi (μg)) filgrastiimi*.

Üks süstel sisaldab 30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi (μg)) filgrastiimi 0,5 ml-s.

* rekombinant-metionüül inimese granülotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF) on toodetud r-

DNA tehnoloogia abil E. coli bakteri tüves.

Abiaine: 1 ml lahust sisaldab 50 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus süstlis.

Selge, värvitu või veidi kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

- neutropeenia kestuse lühendamine ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamine

pahaloomuliste protsesside (v.a kroonilise müeloidleukeemia ja müelodüsplastiliste

sündroomide) vastu tsütotoksilist kemoteraapiat kehtestatud annustes saanud patsientidel ning

neutropeenia kestuse lühendamine pärast müeloablatiivset ravi koos järgneva luuüdi

transplantatsiooniga, kui kaasneb risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks.

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel täiskasvanutel ja lastel

sarnased.

- perifeersete vererakkude progenitoorrakude (PBPC) mobiliseerimine.

- raskekujulise kaasasündinud, tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga lastel ja täiskasvanutel,

kelle neutrofiilide absoluutarv on ≤ 0,5 x 109/l ja kellel on olnud raskekujulisi või

retsidiveeruvaid infektsioone, on filgrastiimi pikaajaline kasutamine näidustatud neutrofiilide

hulga suurendamiseks ja infektsioossete tüsistuste esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks.

- püsiva neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv ≤ 1,0 x 109/l) ravi kaugelearenenud HIVinfektsiooniga

patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui teised

neutropeenia ravimeetmed ei ole sobivad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Filgrastiimi tohib manustada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, millel on kogemusi ravis

granulotsüüdi kolooniaid stimuleerivate faktoritega (G-CSF) ja hematoloogias ning kus on vajalikud

diagnostikavõimalused.

Mobilisatsiooni ja afereesi protseduure tuleb teostada koostöös hematoloogia-onkoloogia keskusega,

millel on piisav kogemus sellel alal ja kus on võimalik korrektselt läbi viia hematopoeetiliste

progenitoorrakkude hindamist.

Filgrastim HEXAL’i turustatakse tugevusega 30 miljonit ühikut/0,5 ml ja 48 miljonit ühikut/0,5 ml.

Tsütotoksiline keemiaravi kehtestatud annustes

Soovitatav filgrastiimi annus on 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg päevas. Esimest filgrastiimi

annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud 24 tundi.

Filgrastiimi igapäevast manustamist tuleb jätkata seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on

möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide ja

lümfoidleukeemia puhul kasutatava kemoteraapia järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud

kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidleukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja

konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud

tsütotoksilise kemoteraapia tüübist, annustest ja manustamisskeemist.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saanud patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1...2 päeva pärast ravi

alustamist filgrastiimiga neutrofiilide arvu mööduvat tõusu. Püsiva ravivastuse saamiseks tuleb ravi

filgrastiimiga jätkata siiski seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja

neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Filgrastiimiga ravi enneaegne katkestamine (enne

arvatava madalaima neutropeenia staadiumi möödumist) ei ole soovitatav.

Müeloablatiivne ravi patsientidel koos järgneva luuüdi siirdamisega

Soovitatav filgrastiimi algannus on 1,0 miljon ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas. Esimest

filgrastiimi annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud 24 tundi,

ega 24 tunni jooksul pärast luuüdi infusiooni.

Annuse kohandamine: pärast neutrofiilide madalseisu ületamist tuleb filgrastiimi päevaannust tiitrida

vastavalt neutrofiilide arvule järgmiselt:

Neutrofiilide absoluutarv Filgrastiimi annuse kohandamine

Neutrofiilide absoluutarv > 1,0 x 109/l

kolmel järjestikusel päeval

Vähendada 0,5 miljoni ühikuni

(5 mikrogrammini)/kg päevas.

Kui neutrofiilide absoluutarv püsib seejärel

> 1,0 x 109/l veel kolmel järjestikusel päeval Katkestada filgrastiimi kasutamine

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb raviperioodi jooksul tasemeni < 1,0 x 109/l, peab

filgrastiimi annust taas suurendama vastavalt eelpool esitatud sammudele.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimine

Patsiendid, kes saavad müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb vererakkude

progenitoorrakkude autoloogne siirdamine

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimisel on filgrastiimi soovitatav annus monoteraapiana

1,0 miljon ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas 5...7 järjestikuse päeva jooksul. Leukafereesi ajad:

sageli piisab 1 või 2 leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Muudel juhtudel võivad olla

vajalikud täiendavad leukafereesid. Filgrastiimi manustamine peab jätkuma kuni viimase

leukafereesini.

Müelosupressiivsele kemoteraapiale järgneval vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimisel on

soovitatav filgrastiimi annus 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg päevas alates esimesest

kemoteraapiajärgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu

taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil leukotsüütide üldarv tõuseb

5,0 x 109/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku kemoteraapiat, piisab

sageli ühest leukafereesist. Muudel juhtudel on soovitatav teha täiendavaid leukafereese.

Kaht soovitatavat mobilisatsiooni metoodikat (filgrastiim üksi või kombinatsioonis müelosupressiivse

kemoteraapiaga) võrdlevaid randomiseeritud prospektiivseid uuringuid samas patsientide

populatsioonis ei ole teostatud. Patsientide individuaalse varieeruvuse ja CD34+ rakkude määramiseks

kasutatavate laboratoorsete uuringute varieeruvuse tõttu on raske uuringuid võrrelda. Seetõttu ei ole

võimalik soovitada ka optimaalset meetodit. Mobilisatsioonimetoodika tuleb valida iga patsiendi

puhul püstitatud ravieesmärgist lähtudes.

Terved doonorid enne vererakkude progenitoorrakkude allogeenset siirdamist

Tervetele doonoritele manustatakse enne vererakkude progenitoorrakkude allogeenset siirdamist

filgrastiimi 1,0 miljon ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas 4...5 järjestikuse päeva jooksul.

Leukafereesi alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda

4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Raskekujuline krooniline neutropeenia

Kaasasündinud neutropeenia

Soovitatav algannus on 1,2 miljonit ühikut (12 mikrogrammi)/kg päevas ühe annusena või jagatuna

mitmeks annuseks.

Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia

Soovitatav algannus on 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg päevas ühe annusena või jagatuna

mitmeks annuseks.

Annuse kohandamine

Filgrastiimi manustatakse iga päev, kuni neutrofiilide arv on tõusnud püsivalt üle taseme 1,5 x 109/l.

Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab saavutatud taset. Piisava neutrofiilide

arvu säilitamiseks on vajalik ravimi pikaajaline igapäevane manustamine.

Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni kahenädalast ravi

kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel võib annust iga 1...2 nädala järel individuaalselt

korrigeerida, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus 1,5 x 109/l ...10 x 109/l. Raskekujuliste

infektsioonidega patsientidel võib olla näidustatud kiirem annuse suurendamise ajakava. Kliinilistes

uuringutes saavutati 97% ravile allunud patsientidest täielik ravivastus annusega ≤ 2,4 miljonit ühikut

(24 mikrogrammi)/kg päevas. Filgrastiimi pikaajalise manustamise ohutust raskekujulise kroonilise

neutropeeniaga patsientidele annustes üle 2,4 miljoni ühiku (24 mikrogrammi)/kg päevas ei ole

kindlaks tehtud.

HIV-infektsioon

Neutropeenia pöördumine

Filgrastiimi soovitatava algannusena manustatakse 0,1 miljonit ühikut (1 mikrogramm)/kg päevas,

mida tiitritakse maksimaalse annuseni 0,4 miljonit ühikut (4 mikrogrammi)/kg päevas, kuni

neutrofiilide arv on tõusnud püsivalt üle taseme 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes saadi nende annuste

kasutamisel ravivastus > 90% patsientidest ning neutropeenia pöördumine saavutati keskmiselt

2 päevaga.

Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni

1,0 miljon ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas.

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine

Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleks kindlaks teha minimaalne efektiivne annus

neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Algannus soovitatakse kohandada üle päeva annuseks

30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi) päevas. Vajadusel võib annuseid edaspidi kohandada vastavalt

patsiendi neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes

oli vaja manustada 30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi) päevas 1...7 päeval nädalas, et säilitada

neutrofiilide absoluutarvu tasemel > 2,0 x 109/l. Annustamissageduse mediaan oli 3 korda nädalas.

Neutrofiilide absoluutarvu säilitamiseks tasemel > 2,0 x 109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Erigrupid

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Uuringute põhjal ei erine filgrastiimi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raskekujulise

neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel tavapärasest. Seetõttu annuse kohandamine nimetatud

asjaoludel ei ole vajalik.

Raskekujulise kroonilise neutropeenia ja pahaloomuliste kasvajate ravi lastel

Raskekujulise kroonilise neutropeenia kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest olid 65% alla 18-

aastased. Selles vanusegrupis (enamikul neist oli kaasasündinud neutropeenia) oli ravi efektiivsus

ilmne. Ohutusprofiil raskekujulise kroonilise neutropeenia tõttu ravi saanud lastel ei erinenud millegi

poolest täiskasvanutest.

Lastega teostatud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on

tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased.

Annustamisjuhised lastele on samad, mis müelosupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatele

täiskasvanutele.

Eakad patsiendid

Filgrastiimiga teostatud kliinilistes uuringutes on osalenud väike arv eakaid patsiente. Spetsiaalseid

uuringuid selle patsientide rühmaga ei ole läbi viidud. Seetõttu ei saa neile patsientidele erijuhiseid

annustamiseks esitada.

Manustamisviis

Tsütotoksiline keemiaravi kehtestatud annustes

Filgrastiimi võib manustada subkutaanse süstina üks kord päevas või intravenoosse infusioonina üks

kord päevas 30 minuti jooksul. Täiendavaid juhiseid lahjendamise kohta 50 mg/ml (5%)

glükoosilahusega enne infusiooni vt lõik 6.6. Enamikul juhtudel on eelistatav subkutaanne

manustamistee. Teatavad andmed uuringust ühekordse annuse manustamise kohta on näidanud, et

intravenoossel manustamisel võib toime kestus lüheneda. Selle tulemuse kliiniline asjakohasus mitme

annuse manustamise korral ei ole teada. Manustamistee tuleb valida konkreetsest kliinilisest juhust

lähtudes. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust

23 miljonit ühikut (230 mikrogrammi)/m2 päevas ehk

0,4...0,84 miljonit ühikut (4...8,4 mikrogrammi)/kg päevas.

Müeloablatiivne ravi patsientidel koos järgneva luuüdi siirdamisega

Filgrastiimi manustatakse lühiajalise intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul või subkutaanse või

intravenoosse püsiinfusioonina 24 tunni jooksul, mõlemal juhul pärast lahjendamist 20 ml

50 mg/ml (5%) glükoosilahuses. Täiendavaid juhiseid lahjendamise kohta 50 mg/ml (5%)

glükoosilahusega enne infusiooni vt lõik 6.6.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimine

Subkutaanne süstimine.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimiseks müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi

saavatel patsientidel, kellele tehakse seejärel vererakkude progenitoorrakkude autoloogne siirdamine,

võib filgrastiimi soovitatava annuse manustada ka 24-tunnise subkutaanse püsiinfusioonina.

Infusiooniks tuleb filgrastiim lahjendada 20 ml 50 mg/ml (5%) glükoosilahuses. Täiendavaid juhiseid

lahjendamise kohta 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega enne infusiooni vt lõik 6.6.

Raskekujuline krooniline neutropeenia/HIV-infektsioon

Subkutaanne süstimine.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Filgrastiimi ei tohi kasutada tsütotoksilise kemoteraapia kehtestatud annuste ületamiseks (vt allpool).

Filgrastiimi ei tohi kasutada patoloogilise tsütogeneesiga raskekujulise kaasasündinud neutropeenia

(Kostmanni sündroom) puhul (vt allpool).

Tsütotoksiline keemiaravi kehtestatud annustes

Pahaloomuliste rakkude kasv

Uuringute kohaselt võib in vitro granulotsüüdi kolooniaid stimuleeriv faktor soodustada müeloidsete

rakkude kasvu, mistõttu tuleb arvestada järgmisi hoiatusi.

Müelodüsplastilise sündroomi või kroonilise müeloidleukeemiaga patsientidel ei ole filgrastiimi

kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud. Nendel juhtudel ei ole filgrastiimi kasutamine

näidustatud. Eriline tähelepanu on vajalik kroonilise müeloidleukeemia blastse faasi eristamisel

ägedast müeloidleukeemiast.

Kuna vastavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on piiratud, tuleb sekundaarse ägeda

müeloidleukeemiaga patsientidele manustada filgrastiimi ettevaatusega.

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidleukeemiaga

patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad (t(8;21), t(15;17) ja inv(16)).

Leukotsütoos

Vähem kui 5% filgrastiimiga (annus üle 0,3 miljoni ühiku (3 mikrogrammi)/kg päevas) ravitud

patsientidest on täheldatud leukotsütoosi 100 x 109/l või enam. Seni ei ole teatatud ebasoovitavatest

toimetest, mida võiks otseselt seostada sellise leukotsütoosi tasemega. Siiski, arvestades raske

leukotsütoosiga seotud võimalikke ohte, peab ravi käigus filgrastiimiga regulaarselt kontrollima

leukotsüütide arvu. Ravi filgrastiimiga tuleb lõpetada kohe, kui leukotsüütide arv tõuseb arvatava

madalseisu järgselt uuesti tasemeni üle 50 x 109/l. Kui filgrastiimi manustatakse vererakkude

progenitoorrakkude mobiliseerimiseks, tuleks juhtudel, kui leukotsüütide arv tõuseb > 70 x 109/l,

filgrastiimi manustamine lõpetada või annuseid vähendada.

Kemoteraapia suurendatud annustega seotud ohud

Patsientide ravimisel kemoteraapia suurte annustega peab olema eriti ettevaatlik, sest kasvajavastase

toime paranemine sel puhul on tõestamata ning kemoterapeutikumide suurendatud annused võivad

lisada toksilisi kõrvaltoimeid, sh südamele, kopsudele, närvisüsteemile ja nahale (palun tutvuda

kasutatava kemoterapeutikumi ravimi omaduste kokkuvõttega).

Monoteraapia filgrastiimiga ei välista müelosupressiivse kemoteraapia mõjul tekkivat

trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tulenevalt kemoteraapia suuremate annuste võimalikust

manustamisest (nt määratud raviskeemi täisannused) on suurem oht trombotsütopeenia ja aneemia

tekkeks. Soovitatav on regulaarselt jälgida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtust. Eriti hoolikas

peab olema, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt

põhjustavad raskekujulist trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse kemoteraapia järgse trombotsütopeenia

kestus ja raskusaste vähenevad filgrastiimiga mobiliseeritud vererakkude progenitoorrakkude

kasutamise mõjul.

Teised erilised ettevaatusabinõud

Filgrastiimi mõju oluliselt vähenenud müeloidsete progenitoorrakkude arvuga patsientidele ei ole

uuritud. Filgrastiim suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide prekursoritele.

Seetõttu võib vähenenud neutrofiilide prekursorite hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga tõus

oodatust madalam (nt patsiendid, kes on saanud ulatuslikku kiiritusravi või kemoteraapiat või kellel on

luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF-i saavatel patsientidel esinenud

transplantaatperemehe vastase haiguse juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõik 5.1).

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimine

Eelnev tsütotoksiline kemoteraapia

Eelneva väga ulatusliku müelosupressiivse ravi korral võib vererakkude progenitoorrakkude

mobilisatsioon osutuda ebapiisavaks, et saavutada soovitatud minimaalset rakuhulka

(≥ 2,0 x 106 /CD34+ rakku/kg) või trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Teatavad tsütotoksilised ained on vereloome progenitoorrakkudele eriti toksilised ja võivad seetõttu

nende mobilisatsiooni raskendada. Näiteks melfalaani, karmustiini (BCNU) ja karboplatiini

pikemaajaline manustamine enne progenitoorrakkude mobilisatsiooni võib vähendada

mobiliseeritavate progenitoorrakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud, et melfalaani, karboplatiini

või BCNU manustamine koos filgrastiimiga on efektiivne progenitoorrakkude mobilisatsiooni

seisukohalt. Juhul kui on ette näha vajadust vererakkude progenitoorrakkude siirdamiseks, on

soovitatav kavandada tüvirakkude mobiliseerimise protseduur varases ravistaadiumis. Enne

suureannuselise kemoteraapia kasutamist on oluline pöörata erilist tähelepanu neil patsientidel

mobiliseeritud progenitoorrakkude hulgale. Kui saadud kogus on väiksem eelpoolmainitud

kriteeriumitega mõõdetud miinimumist, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua

progenitoorrakkude siirdamist.

Kogutud progenitoorrakkude hulga määramine

Filgrastiimiga ravitud patsientidelt kogutud progenitoorrakkude hulga hindamisel peab olema eriti

tähelepanelik koguse määramise metoodika suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi

tulemused varieeruvad, sõltuvalt konkreetsest kasutatud metoodikast ja eri laboratooriumides teostatud

uuringutel põhinevatest tõlgendamissoovitustest.

Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale sõltuvusele tagasimanustatud CD34+ rakkude

hulga ja trombotsütaarse taastumise kiiruse vahel pärast suurtes annustes kemoteraapiat. Minimaalne

soovitatav kogus ≥ 2,0 x 106/CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud kogemustel saavutatud adekvaatse

hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatud minimaalse koguse suurendamisel näib taastumine

olevat kiirem ja vastupidi.

Terved doonorid enne vererakkude progenitoorrakkude allogeenset siirdamist

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimisest ei saa doonorid otsest kasu ja selle kasutamist

tuleks kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimist tohib kaaluda ainult nende doonorite puhul, kes

vastavad normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele valikukriteeriumidele tüvirakkude

doneerimiseks, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja infektsioonhaigusele.

Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 eluaasta.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuringus osalejaist mööduvat

trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 x 109/l). Nende seas kahel uuritaval vähenes

trombotsüütide arv alla 50 x 109/l, mille põhjuseks loeti leukafereesi. Kui leukafereesi vajatakse

rohkem kui üks kord, tuleks enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist tähelepanu doonoritele, kelle

trombotsüütide arv on < 100 x 109/l. Üldiselt ei soovitata afereesi, kui trombotsüütide arv on

< 75 x 109/l.

Leukafereesi ei tohi teostada doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel on teadaolev vere

hüübimishäire.

Kui leukotsüütide arv tõuseb > 70 x 109/l, tuleb filgrastiimi manustamine lõpetada või annuseid

vähendada.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimiseks G-CSF preparaate saavaid doonoreid tuleb jälgida

kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Tervetel doonoritel on G-CSF-i manustamise järgselt täheldatud mööduvaid tsütogeneetilisi muutusi.

Nende muutuste tähtsus on teadmata.

Käimas on doonorite pikaajalise ohutuse järeluuring. Siiski ei saa välistada pahaloomulise müeloidse

kasvajaklooni tekke ohtu. Afereesi teostamise keskuses on soovitatav süstemaatiliselt registreerida ja

jälgida (vähemalt 10 aasta vältel) andmeid tüviraku doonorite kohta, et oleks ülevaade pikaajalise

ohutuse kohta.

Tervetel doonoritel ja patsientidel on G-CSF manustamise järgselt sageli teatatud asümptomaatilise

splenomegaalia ja väga harvadel juhtudel põrnarebendi tekkest. Mõnel juhul on põrnarebend lõppenud

surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul).

Põrnarebendit tuleks kahtlustada doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus

või õlas.

Normaalsetel doonoritel on turustamisjärgses perioodis väga harva teatatud pulmonaalsetest

kõrvaltoimetest (veriköha, kopsuverejooks, infiltraadid kopsudes, düspnoe ja hüpoksia). Pulmonaalse

kõrvaltoime olemasolul või kahtlusel tuleb kaaluda vajadust filgrastiim-ravi katkestada ning alustada

asjakohase raviga.

Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete vererakkude progenitoorrakkude retsipiendid

Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siirdatud allogeensete

vererakkude progenitoorrakude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise transplantaatperemehe

vastase haiguse tekkeks, võrreldes luuüdi siirdamisega.

Raskekujuline krooniline neutropeenia

Vererakkude arv

Trombotsüütide hulka peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Patsientidel,

kellel tekib trombotsütopeenia (s.o trombotsüütide arv on püsivalt < 100000/mm3), peab kaaluma

filgrastiimi manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist.

Tekib ka muid muutusi vererakkudes, sealhulgas aneemia ja mööduvad müeloidsete

progenitoorrakkude arvu suurenemised, mis nõuavad verepildi hoolikat jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

Raskekujulise kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, eristamaks seda

teistest hematoloogilistest haigustest nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidleukeemia.

Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi koos „verevalemi” ja trombotsüütide hulga

kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.

Uuringute käigus filgrastiimiga ravitud raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel esines

harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Need andmed

puudutavad ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsiente. MDS ja leukeemiad on haiguse

loomulikud tüsistused ning nende seos filgrastiimiga on ebaselge. Ligikaudu 12% patsientidest, kelle

tsütogeneetilised näitajad olid uuringu alustamisel normaalsed, täheldati rutiinsel korduval hindamisel

rakulisi muutusi, sh monosoomiat 7. Kui raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel tekib

normist kõrvalekalduv tsütogeneetika, peab hoolikalt kaaluma filgrastiimiga ravi jätkamise riske ja

kasu. MDS või leukeemia ilmnemisel tuleb ravi filgrastiimiga katkestada. Praegu on ebaselge, kas

raskekujulise kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi filgrastiimiga, on

kalduvus tsütogeneetiliste muutuste, müelodüsplastilise sündroomi või leukeemilise transformatsiooni

tekkele. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu) järel teha morfoloogiline ja

tsütogeneetiline luuüdi uuring.

Muud erilised ettevaatusabinõud

Muud mööduva neutropeenia põhjused, näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud.

Filgrastiimiga ravimise otsene tagajärg on põrna suurenemine. 31% raskekujulise kroonilise

neutropeeniaga patsientidest täheldati palpeeritavat splenomegaaliat. Radiograafiliselt määratud

põrnamahu suurenemist täheldati varakult ravi alustamisel filgrastiimiga ja see kaldus püsima

platoona. Annuse vähendamisel põrna edasine suurenemine aeglustus või peatus, 3% patsientidest oli

vajalik splenektoomia. Põrna suurust peab regulaarselt jälgima. Põrna mahu ebanormaalse

suurenemise kindlakstegemiseks peaks piisama kõhu palpatsioonist.

Vähesel hulgal patsientidest esines hematuuria/proteinuuria. Nende muutuste kindlakstegemiseks

tuleks regulaarsete ajavahemike järel teha uriini analüüs.

Ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi

korral.

HIV-infektsioon

Vererakkude arv

Neutrofiilide absoluutarvu peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Osal

patsientidest võib väga kiiresti tekkida ravivastus ja oluline neutrofiilide arvu tõus pärast filgrastiimi

algannuse manustamist. Filgrastiimi manustamise esimesel 2…3 päeval soovitatakse neutrofiilide

absoluutarvu määrata iga päev. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määramist säilitusravi

ajal esimesel kahel nädalal vähemalt kaks korda nädalas ja järgnevalt üks kord nädalas või üle nädala.

Tsüklilise ravi korral filgrastiimi annustega 30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi)/kg päevas võivad

ilmneda ulatuslikud kõikumised patsiendi neutrofiilide absoluutarvus. Madalaima neutrofiilide

absoluutarvu kindlaks tegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu

määramiseks vahetult enne iga filgrastiimi annuse manustamist.

Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud

Ravi filgrastiimiga ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega

aneemiat. Kuna filgrastiimi manustamisel on võimalus, et nimetatud ravimeid kasutatakse suuremates

annustes või suureneb ravimite arv, suureneb oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on

regulaarne verepildi jälgimine (vt eestpoolt).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdi infiltreerivad oportunistlikud infektsioonid (nt

Mycobacterium avium’i kompleks) või pahaloomulised kasvajad (nt lümfoom). Teadaoleva luuüdi

infektsioosse või kasvajalise infiltratsiooniga patsientidel peab kaaluma põhihaiguse ravi lisaks

neutropeenia ravile filgrastiimiga. Filgrastiimi mõju infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast

tingitud luuüdi infiltratsiooni tagajärjel tekkinud neutropeeniale ei ole välja selgitatud.

Teised erilised ettevaatusabinõud

Pärast G-CSF manustamist on harva esinenud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, eelkõige interstitsiaalset

pneumooniat (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraat või pneumoonia, võivad

olla enam ohustatud. Hingamisteede kaebuste tekkimine (köha, palavik, düspnoe) koos kaasneva

röntgenleiuga kopsuinfiltraatide näol ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla täiskasvanute

respiratoorse distressi sündroomi eelnähtudeks. Neil juhtudel tuleb filgrastiimi manustamine lõpetada

ja anda asjakohast ravi.

Kui osteoporootilist luuhaigust põdevatele patsientidele manustatakse filgrastiimi pidevalt kauem kui

6 kuud, tuleb jälgida luutiheduse näitajaid.

Teatatud on sirprakuliste kriiside tekkest seoses filgrastiimi kasutamisega sirprakulise aneemiaga

patsientide raviks ning need on mõnikord surmaga lõppenud. Filgrastiimi kasutamisel sirprakulise

aneemiaga patsientide raviks peab arst olema ettevaatlik ja hindama eelnevalt hoolikalt võimalikku

ohtu ja saadavat kasu.

Seoses luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsusega vastusena ravile kasvufaktoriga on täheldatud

ajutisi positiivseid leide luud visualiseerivates uuringutes. Seda tuleb luu-uuringute tulemuste

tõlgendamisel arvesse võtta.

Abiained

Filgrastim HEXAL sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi

seda ravimit kasutada.

Parandamaks granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite (G-CSFs) jälgitavust, tuleb

manustatava preparaadi tootenimi patsiendi tervisekaardil selgelt märkida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus manustatuna samal päeval müelosupressiivse tsütotoksilise

kemoteraapiaga on tõestamata. Arvestades kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust

müelosupressiivsele tsütostaatilisele ravile, ei soovitata ravi filgrastiimiga 24 tundi enne ja 24 tundi

pärast kemoteraapiat. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud ravi

samaaegselt filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga, näitavad, et neutropeenia raskusaste võib ägeneda.

Võimalikke koostoimeid teiste hematopoeetiliste kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste

uuringute käigus kindlaks tehtud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, võib liitium tugevdada filgrastiimi toimeid. Kuigi

sellist koostoimet ei ole uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

4.6 Rasedus ja imetamine

Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Kirjanduses on avaldatud andmeid,

mille kohaselt läbib filgrastiim rasedatel platsentaarbarjääri. Rottide ja küülikutega tehtud uuringutes

puudus filgrastiimil teratogeenne toime. Küülikutel täheldati sagedamini tiinuse katkemist, kuid

väärarenguid ei ole kirjeldatud.

Raseduse puhul tuleb kaaluda filgrastiimiga seonduvaid võimalikke riske lootele ning loodetavat

terapeutilist kasu.

Ei ole teada, kas filgrastiim eritub rinnapiima; seepärast filgrastiimi manustamist naistele

imetamisperioodil ei soovitata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Filgrastiim ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Filgrastiimi kõige sagedamad kõrvaltoimed on kerge kuni keskmise raskusastmega lihas- ja luuvalu,

mida esines rohkem kui 10% patsientidest. Lihas- ja luuvalu allub üldjuhul tavalistele valuvaigistitele.

Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed nende sageduse ja organsüsteemide järgi.

Esinemissagedus on määratletud järgmiste rühmadena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),

aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata

(ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Vähihaigetel kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: allergilist tüüpi reaktsioonid*, sh anafülaksia, nahalööve, urtikaaria,

angioödeem, düspnoe ja hüpotensioon

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: hüpotensioon (mööduv)

Harv: vaskulaarsed häired*, sh venooklusiivne haigus ja vedelikutasakaalu

häireid

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv: kopsuturse*, interstitsiaalne pneumoonia*, kopsuinfiltraadid*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: Sweeti sündroom*, kutaanne vaskuliit

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Väga sage: lihas- ja luuvalu (kerge või keskmise raskusastmega)

Sage: lihas- ja luuvalu (raske)

Väga harv: reumatoidartriidi ägenemine

Neerude ja kuseteede häired

Väga harv: urineerimishäired (valdavalt düsuuria)

Uuringud

Väga sage: vere leelisfosfataasi, vere laktaatdehüdrogenaasi (LDH),

gammaglutamüültranspeptidaasi (GGT) ja veres kusihappe sisalduse

suurenemine (pöörduv, annusest sõltuv, kerge või mõõdukas)

* vt allpool

Tabel 2. Tervetel doonoritel vererakkude progenitoorrakkude mobilisatsiooni kliinilistes uuringutes

esinenud kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: raske allergiline reaktsioon: anafülaksia, angioödeem, urtikaaria,

nahalööve

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: leukotsütoos (valgeliblesid > 50 x 109/l), mööduv trombotsütopeenia

(trombotsüüte < 100 x 109/l)

Sage: splenomegaalia (üldiselt asümptomaatiline, ka patsientidel)

Aeg-ajalt: põrnahäire

Väga harv: põrnarebend (ka patsientidel)

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv: veriköha*, kopsuverejooks*, infiltraadid kopsudes*, düspnoe*,

hüpoksia*

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Väga sage: lihas- ja luuvalu (kerge või keskmise raskusastmega, mööduv)

Aeg-ajalt: reumatoidartriit ja artriidisümptomite ägenemine

Uuringud

Sage: vere leelisfosfataasi ja LDH taseme tõus (mööduv, kerge)

Aeg-ajalt: aspartaataminotransferaasi taseme tõus (mööduv, kerge)

* vt tagapool

Tabel 3. Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel kliinilistes uuringutes esinenud

kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: aneemia, splenomegaalia (võib vähestel juhtudel progresseeruda)

Sage: trombotsütopeenia

Aeg-ajalt: põrnahäire

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: epistaksis

Seedetrakti häired

Sage: diarröa

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: kutaanne vaskuliit (pikaajalisel kasutamisel), alopeetsia, nahalööve

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Väga sage: üldine lihas- ja luuvalu, luuvalu

Sage: osteoporoos, artralgia

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: hematuuria, proteinuuria

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: valu süstekohal

Uuringud

Väga sage: vere leelisfosfataasi, LDH ja veres kusihappe taseme tõus (mööduv),

vere glükoositaseme vähenemine (mööduv, mõõdukas)

Tabel 4. HIV-patsientidel kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: põrnahäire, splenomegaalia*

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Väga sage: lihas- ja luuvalu (kerge või keskmise raskusastmega)

* vt allpool

Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud kliiniliste uuringute põhjal ei suurenda filgrastiim

tsütotoksilise kemoteraapia kõrvaltoimete esinemissagedust. Nii filgrastiimi/kemoteraapia kui ka

platseebo/kemoteraapia korral esinesid võrdse sagedusega järgmised kõrvaltoimed: iiveldus ja

oksendamine, alopeetsia, diarröa, kurnatus, anoreksia, mukosiit, peavalu, köha, nahalööve, valud

rindkeres, üldine nõrkus, kurguvalu, kõhukinnisus ja ebamäärase lokalisatsiooniga valud.

Allergilisi reaktsioone esines filgrastiimiga ravitud patsientidel nii esmakordsel kui ka korduval

manustamisel. Üldiselt teatati neist kõrvaltoimetest sagedamini pärast intravenoosset manustamist.

Mõnikord põhjustas korduv manustamine sümptomite taastekke, viidates põhjuslikule seosele. Tõsise

allergilise reaktsiooni saanud patsientidel peab ravi filgrastiimiga püsivalt lõpetama.

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF-i saavatel patsientidel esinenud

transplantaatperemehe vastase haiguse juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kes said suurtes annustes kemoteraapiat sellele järgnenud autoloogse luuüdi siirdamisega,

on esinenud vaskulaarseid häireid. Põhjuslikku seost filgrastiimiga ei ole tuvastatud.

Mõnel juhul on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, mille järgselt tekkis hingamispuudulikkus

või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppeda surmaga. Normaalsetel

doonoritel on turustamisjärgses perioodis väga harva teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest

(veriköha, kopsuverejooks, infiltraadid kopsudes, düspnoe ja hüpoksia) (vt lõik 4.4).

Vähihaigetel on vahetevahel esinenud Sweeti sündroomi (äge febriilne neutrofiilne dermatoos). Kuna

aga märkimisväärne osa nendest patsientidest põdes leukeemiat, mida seostatakse Sweeti sündroomi

tekkega, ei ole seos filgrastiimiga selge.

Sirprakulise aneemiaga patsientidel on üksikjuhtudel täheldatud sirprakulise aneemia kriisi (vt

lõik 4.4). Selle sagedus on teadmata.

Pseudopodagrast on teatatud vähipatsientidel, keda raviti filgrastiimiga.

Põrna suurenemisel HIV-patsientidel oli see arstliku läbivaatuse hinnangul kerge kuni keskmise

raskusastmega, kliiniliselt healoomulise kuluga, ühelgi patsiendil ei diagnoositud hüpersplenismi ja

ühelgi juhul ei olnud vajalik põrna eemaldamine. Põrna suurenemine on HIV-infektsiooniga

patsientide puhul tavaliseks muutuseks, mida esineb erinevas raskusastmes enamikul AIDSiga

patsientidel, mistõttu selle seos filgrastiimi kasutamisega on ebaselge.

Immunogeensus

Neljas kliinilises uuringus ei tekkinud ühelgi tervel vabatahtlikul ega vähihaigel ravi ajal Filgrastim

HEXALiga (siduvaid ega neutraliseerivaid) rhG-CSF-vastaseid antikehi.

4.9 Üleannustamine

Filgrastiimi üleannustamise toimeid ei ole kindlaks määratud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kolooniaid stimuleerivad faktorid, ATC-kood: L03AA02

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist

luuüdist. Filgrastim HEXALis sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul

märkimisväärset neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu tõusu perifeerses veres. Mõnel

raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendil võib filgrastiim esile kutsuda tsirkuleerivate

eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese relatiivse tõusu võrreldes algnäitajaga, mõnel neist patsientidest

võib eosinofiilide või basofiilide hulk olla tõusnud juba enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel

sõltub neutrofiilide hulga tõus annuse suurusest. Kemotaktilise ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on

näidanud, et filgrastiimi mõjul produtseeritud neutrofiilid on normaalsete või võimendatud

omadustega. Ravi lõpetamisel filgrastiimiga väheneb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50% võrra

1...2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1...7 päeva jooksul. Sarnaselt teistele hematopoeetilistele

kasvufaktoritele on ka G-CSF puhul täheldatud in vitro stimuleerivaid omadusi inimese

endoteelirakkudele, millel on spetsiaalsed G-CSF retseptorid. Seega on tõestatud, et G-CSF

indutseerib endoteelirakkude angiogeneesiga seotud funktsioone. Peale selle on tõestatud, et G-CSF

suurendab neutrofiilide migratsiooni läbi vaskulaarse endoteeli.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt neutropeenia ja

febriilse neutropeenia esinemissagedust ja raskusastet ning lühendab selle kestust. Ägeda

müeloidleukeemiaga patsientide induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi

transplantatsiooniga järgnev ravi filgrastiimiga vähendab febriilse neutropeenia kestust,

antibiootikumide kasutamist ja hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku

esinemissagedus ega registreeritud infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise

läbi teinud patsientidel palaviku kestus ei lühenenud.

Ravi filgrastiimiga nii üksi kui ka kemoteraapia järgselt mobiliseerib hematopoeetilised

progenitoorrakud perifeersesse verre. Neid autoloogseid vererakkude progenitoorrakke on võimalik

koguda ja pärast suureannuselist tsütotoksilist kemoteraapiat tagasi infundeerida nii täiendavalt luuüdi

siirdamisele kui ka selle asendusena. Vererakkude progenitoorrakkude infusioon kiirendab

hematopoeetilist taastumist, lühendades hemorraagiliste tüsistuste võimaliku tekke perioodi ja

vähendades trombotsüütide ülekannete vajadust.

Euroopas läbi viidud retrospektiivses uuringus, milles hinnati G-CSF kasutamist ägeda leukeemiaga

patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt, suurenesid G-CSF manustamisel

transplantaatperemehe vastase haiguse tekkerisk, raviga seotud suremus ja üldine suremus. Teises

rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel ei

esinenud muutust transplantaat-peremehe vastase haiguse tekkeriski, raviga seotud suremuse ja üldise

suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute metaanalüüsis 9 prospektiivse randomiseeritud

uuringu, 8 retrospektiivse uuringu ja 1 juht-kontrolluuringu tulemuste kohta ei täheldatud muutust

ägeda või kroonilise transplantaat-peremehe vastase haiguse tekkeriski või raviga seotud varajase

suremuse osas.

aAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil, mõnes uuringus kasutati GM-CSF-i

bAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil.

Filgrastiimi kasutamine vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimiseks tervetel doonoritel enne

allogeensete vererakkude progenitoorrakkude siirdamist

Tervetel doonoritel võimaldab 1 miljoni ühiku (10 mikrogrammi)/kg päevas annuse subkutaanne

manustamine 4...5 järjestikusel päeval koguda enamikul doonoritest pärast kahte leukafereesi

≥ 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete vererakkude progenitoorrakkude retsipientidel toimus

hematoloogiline paranemine oluliselt kiiremini, mille tulemusena oluliselt kiirenes trombotsüütide

toetuseta taastumine, võrreldes allogeense luuüdi transplantatsiooniga.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga (raskekujuline kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline

neutropeenia) laste ja täiskasvanud patsientide ravimisel filgrastiimiga tõuseb püsivalt neutrofiilide

absoluutne hulk perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-nakkusega patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis

võimaldab ettenähtud viirusevastase ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad

tõendid, et filgrastiimiga ravitud HIV-nakkusega patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Randomiseeritud, topeltpimedas, ühekordse ning mitme annusega tehtud ristuvas uuringus, kus osales

146 tervet vabatahtlikku, oli Filgrastim HEXALi farmakokineetiline profiil subkutaansel ja

intravenoossel manustamisel võrreldav referentspreparaadiga.

Imendumine

Ühekordse subkutaanse annuse 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg manustamisel saavutati

maksimaalne seerumikontsentratsioon pärast tmax 4,5 ± 0,9 h möödumist (keskmine ± standardhälve).

Jaotumine

Jaotusruumala veres on ligikaudu 150 ml/kg ning kliirens ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Pärast soovituslike

annuste subkutaanset manustamist püsis seerumikontsentratsioon 8...16 tundi üle 10 ng/ml.

Filgrastiimi annuse ja seerumikontsentratsiooni puhul on positiivne lineaarne korrelatsioon nii

intravenoossel kui ka subkutaansel manustamisel.

Eliminatsioon

Filgrastiimi eliminatsioon on annuse suhtes mittelineaarne ning seerumi kliirens annuse suurenedes

väheneb. Filgrastiimi eliminatsioon näib toimuvat põhiliselt neutrofiilide vahendatud kliirensi teel, mis

kõrgemate annuste puhul küllastub. Korduvate annustega seerumi kliirens siiski suureneb, kui

neutrofiilide arv suureneb. Filgrastiimi keskmine seerumi eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) oli pärast

ühekordseid subkutaanseid annuseid vahemikus 2,7 tundi (1,0 MU/kg, 10 μg/kg) kuni üle 5,7 tunni

(0,25 MU/kg, 2,5 μg/kg) ning pikenes pärast 7–päevast ravi vastavalt 8,5...14 tunnini.

Filgastriimi kuni 28-päevase püsiinfusiooni kasutamisel autoloogse luuüdi transplantatsiooni järgses

perioodis ei täheldatud ravimi kuhjumist ega ka eliminatsiooni poolväärtusaja muutusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Muid ravimi määrajale asjakohaseid prekliinilisi andmeid lisaks ravimi omaduste kokkuvõtte muudes

lõikudes esitatud andmetele ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

glutaamhape

sorbitool (E420)

polüsorbaat 80

süstevesi

6.2 Sobimatus

Filgrastim HEXALi ei tohi lahjendada naatriumkloriidilahustes.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.6.

Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastmaterjalidele, välja arvatud, kui see on

lahjendatud 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega (vt lõik 6.6).

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

Pärast lahjendamist: lahjendatud infusioonilahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib

temperatuuril 2°C...8°C tõestatult 24 tundi. Bakteriaalse saastumise vältimiseks tuleks lahus

manustada kohe. Kui lahust ei manustata kohe, vastutab kasutamiseelse säilitamisaja ja -tingimuste

eest kasutaja. Tavaliselt ei tohiks lahust hoida temperatuuril 2°C...8°C kauem kui 24 tundi, v.a, kui

lahjendamine on läbi viidud kontrollitud ja aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Hoida süstel karbis. Hoida valguse eest kaitstult.

Kõlblikkusaja piires ja kuna tegemist on ambulatoorselt kasutatava ravimiga, võib patsient võtta

ravimi ühekordselt külmkapist kuni 72 tunniks välja ja hoida seda toatemperatuuril (kuni 25°C). Pärast

seda perioodi ei tohi ravimit enam külmkappi tagasi panna ja see tuleb hävitada.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

(I tüüpi klaasist) süstel (roostevabast terasest) süstenõelaga, nõelakaitsega või ilma, sisaldab 0,5 ml

lahust.

Pakendis on 1, 3, 5 või 10 süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Manustada tohib ainult selget lahust, mis ei

sisalda osakesi. Lühiajaline juhuslik külmumine ei mõjuta Filgrastim HEXALi stabiilsust.

Filgrastim HEXAL ei sisalda säilitusaineid: bakteriaalse saastumise riski vähendamiseks on Filgrastim

HEXAL süstlid mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.Lahjendamine enne manustamist (soovi

korral)

Vajaduse korral võib Filgrastim HEXALi lahjendada 50 mg/ml (5%) glükoosilahuses.

Lahjendamine lõpliku kontsentratsioonini < 0,2 miljonit ühikut (2 mikrogrammi)/ml ei ole ühelgi

juhul soovitatav.

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 miljoni ühiku (15 mikrogrammi)/ml, tuleb

lahusele lisada inimese seerumialbumiini (HSA), kuni saavutatakse lõplikuks kontsentratsiooniks

2 mg/ml.

Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui

30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi), peab sellele enne manustamist lisama 0,2 ml 200 mg/ml (20%)

inimese seerumialbumiini lahust (Ph.Eur.).

50 mg/ml (5%) glükoosilahuses lahjendatud filgrastiim sobib klaasi ning mitmesuguste plastikutega,

sealhulgas polüvinüülkloriidi, polüolefiini (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja

polüpropüleeniga.

Nõelakaitsega süstli kasutamine

Nõelakaitse katab nõela pärast süstimist nõelatorkega vigastuste tekitamise vältimiseks. See ei mõjuta

süsteli tavapärast kasutamist. Vajutage kolb aeglaselt ja sujuvalt alla, kuni kogu annus on manustatud

ja kolb on lõpuni jõudnud. Kolvi all hoides tõmmake süstel patsiendi nahast välja. Kolvi vabastamisel

katab nõelakaitse nõela.

Nõelakaitseta süstli kasutamine

Manustage annus vastavalt tavapärastele ravijuhistele.

Hävitamine

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/496/001

EU/1/08/496/002

EU/1/08/496/003

EU/1/08/496/004

EU/1/08/496/009

EU/1/08/496/010

EU/1/08/496/011

EU/1/08/496/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06/02/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel