Irinotecan Vipharm
Artikli sisukord
Irinotecan Vipharm
Irinotecan Vipharm kuulub tsütostaatikumideks nimetatavate ravimite rühma (kasvajavastased ravimid).
Irinotecan Vipharm
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Irinotecan Vipharm 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraat
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-Lisainformatsiooni saamiseks pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
-Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Irinotecan Vipharm ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Irinotecan Vipharm’i kasutamist
3. Kuidas Irinotecan Vipharm’i kasutada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Irinotecan Vipharm’i säilitada
6. Lisainfo
1. MIS RAVIM ON IRINOTECAN VIPHARM JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Irinotecan Vipharm’i toimeaine on irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraat.
Irinotecan Vipharm kuulub tsütostaatikumideks nimetatavate ravimite rühma (kasvajavastased ravimid).
Irinotecan Vipharm’i kasutatakse kaugelearenenud kolorektaalvähiga (jämesoole osa ja pärasoole pahaloomuline kasvaja) patsientide raviks:
- koos 5-fluorouratsiili (kasvajavastane aine) ja foliinhappega;
- ainsa ravimina patsientidel, kes ei ole reageerinud ravile 5-fluorouratsiiliga;
- koos tsetuksimabiga (kasvajavastane aine) – näidustatud kaugelearenenud käärsoole- ja pärasoolevähi teatud tüüpide korral juhul, kui puudub ravivastus tüüpilisele keemiaravile;
- koos 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga (kasvajavastane aine) – näidustatud kaugelearenenud käärsoole- või pärasoolevähiga patsientide esmavaliku raviks.
Kui vajate lisateavet oma haiguse kohta, palun rääkige oma arstiga.
2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE IRINOTECAN VIPHARM’I KASUTAMIST
Ärge kasutage Irinotecan Vipharm’i
• kui teil on mõni muu soolehaigus või on varem esinenud soolesulgust
• kui te olete allergiline (ülitundlik) irinotekaani või Irinotecan Vipharm’i mõne koostisosa suhtes
• kui te olete rase või imetate last
• kui teil on raske maksapuudulikkus (bilirubiinisisalduse suurenemine veres rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri)
• kui teil on vererakkude tasakaalu häire (luuüdi raske puudulikkus)
• kui teie üldine tervis on halb (WHO tegevusvõime seisundi tase rohkem kui 2)
• kui te kasutate naistepuna (Hypericum perforatum).
Kui saate Irinotecan Vipharm’i koos tsetuksimabiga, lugege kindlasti ka tsetuksimabi pakendi infolehte.
Kui saate Irinotecan Vipharm’i koos bevatsizumabiga, lugege kindlasti ka bevatsizumabi pakendi infolehte.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Irinotecan Vipharm
See ravim on mõeldud ainult täiskasvanutele.
Kui see ravim on määratud kasutamiseks lapsele, küsige selle kohta informatsiooni arstilt.
Eriline ettevaatus on vajalik ka eakate patsientide ravimisel.
Irinotecan Vipharm on pahaloomuliste kasvajate vastane ravim, mida manustatakse teile spetsiaalses osakonnas ja kasvajavastase keemiaravi kasutamiseks kvalifitseeritud arsti järelevalvel. Osakonna personal selgitab teile, missuguseid spetsiaalseid ettevaatusabinõusid peate ravi ajal ja pärast ravi rakendama. See infoleht võib teil aidata neid meeles pidada.
Irinotecan Vipharm’i manustamise ajal (30…90 minutit) ja kuni 24 tundi pärast manustamist
võivad teil esineda mõned järgmistest sümptomitest: kõhulahtisus, higistamine, kõhuvalu,
pisaravool, nägemishäired, liigne süljevool. Meditsiiniline termin nende sümptomite kohta on “äge
koliinergiline sündroom”, mida on võimalik ravida (atropiiniga).
Kui teil ilmneb mõni neist sümptomitest, rääkige sellest kohe oma arstile, kes määrab teile vajaliku
ravi.
Järgmisest päevast pärast Irinotecan Vipharm’i manustamist kuni järgmise ravikuurini võivad teil
esineda mitmesugused sümptomid, mis võivad olla rasked ja vajada kohest ravi ja hoolikat
jälgimist:
-Kõhulahtisus Kui kõhulahtisus algab rohkem kui 24 tundi pärast Irinotecan Vipharm’i manustamist (hilist tüüpi kõhulahtisus), võib see olla raske. Sageli tekib see ligikaudu 5 päeva pärast ravimi manustamist. Kõhulahtisust tuleb ravida kohe ja tähelepanelikult jälgida. Kohe pärast esimese vedela väljaheite esinemist toimige järgmiselt:
• Võtke neid kõhulahtisusevastaseid ravimeid, mis teie arst on teile määranud, ja täpselt nii, nagu ta on seda teile öelnud. Ravi ei tohi ilma arstiga nõu pidamata muuta. Soovitatav kõhulahtisusevastane ravim on loperamiid (4 mg sisse võtta esimene kord ja seejärel 2 mg iga kahe tunni järel, ka öösel). Ravi tuleb jätkata vähemalt 12 tundi pärast viimast vedelat väljaheidet. Loperamiidi soovitatavaid annuseid ei tohi võtta kauem kui 48 tundi.
• Hakake kohe suures koguses jooma vett ja vedeliku taastamiseks mõeldud lahuseid (rehüdreerimislahuseid) (nt vesi, soodavesi, gaseeritud joogid, supp või suukaudsed rehüdreerivad ravilahused).
• Rääkige oma kõhulahtisusest kohe teie ravi jälgivale arstile. Kui te ei saa arsti kätte, võtke ühendust Irinotecan Vipharm-ravi jälgiva osakonnaga haiglas. On väga oluline, et nad oleksid teie kõhulahtisusest teadlikud.
Järgmistel juhtudel on kõhulahtisust soovitatav ravida haiglas:
-teil on nii kõhulahtisus kui ka palavik (üle 38 °C);
-teil on raske kõhulahtisus (ja oksendamine) koos liigse vedelikukaoga, mis vajab veenisisest vedelikukao asendamist;
-kõhulahtisus püsib 48 tundi pärast kõhulahtisusevastase ravi alustamist.
Tähelepanu! Ärge võtke muid kõhulahtisusevastaseid ravimeid peale teie arsti poolt määratute ega kasutage muid vedelikke peale ülalkirjeldatute. Järgige arsti juhiseid. Kõhulahtisusevastaseid ravimeid ei tohi kasutada ennetava vahendina isegi mitte siis, kui eelmiste ravikuuride ajal on teil esinenud hilist tüüpi kõhulahtisust.
-Palavik Kui teil on palavik üle 38 °C, võtke kohe ühendust arsti või osakonnaga, et teile saaks määrata vajaliku ravi.
- Hingamisraskused
Hingamisraskuste tekkel võtke kohe ühendust oma arstiga.
- Maksapuudulikkus Enne Irinotecan Vipharm-ravi alustamist ja enne iga järgmist ravikuuri kontrollib arst teie maksatalitlust (vereanalüüsi abil).
- Neerupuudulikkus Kuna seda ravimit ei ole neeruprobleemidega patsientidel uuritud, siis rääkige oma arstiga, kui teil on mingeid neeruprobleeme.
-Vere koostise muutused
Vere koostise muutuste tekkeohu tõttu kontrollib arst üks kord nädalas teie verd.
Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. See kehtib ka taimsete preparaatide kohta. Eriti oluline on, et räägiksite oma arstile, kui võtate mõnda järgmistest ravimitest:
-operatsiooni ajal kasutatavad lihaslõõgastid (suksametoonium, mittedepolariseerivad ravimid),
sest Irinotecan Vipharm võib pikendada või takistada nende toimet;
-krambivastased ravimid epilepsia raviks (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin), sest nad
võivad vähendada Irinotecan Vipharm’i toimet;
-ketokonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks), sest see vähendab Irinotecan Vipharm’i
toimet ja muudab seda, kuidas kehas ravimit töödeldakse;
-rifampitsiin (tuberkuloosi ravim), sest see ravim võib muuta seda, kuidas kehas ravimit
töödeldakse;
-taimsed preparaadid, mis sisaldavad naistepuna, sest see vähendab Irinotecan Vipharm’i mõju,
mistõttu ei tohi seda Irinotecan Vipharm’i infusioonide ajal ja vahel kasutada.
Rasedus ja imetamine
Raseduse ajal ei tohi teile Irinotecan Vipharm’i manustada.
Viljastumisvõimelises eas naised peavad vältima rasestumist. Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast
ravi lõppu peavad nii mees- kui naispatsiendid kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Kui te
rasestute, arvate, et võite olla rase või võite selle aja jooksul rasestuda, siis rääkige sellest kohe oma
arstile.
Irinotecan Vipharm-ravi ajal ei tohi imetada.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Mõnel juhul võib Irinotecan Vipharm põhjustada kõrvalnähte, mis võivad mõjutada auto juhtimise ja tööriistade ja masinate käsitsemise võimet. Kui te pole päris kindel, siis võtke ühendust oma arsti või apteekriga. Esimese 24 tunni jooksul pärast Irinotecan Vipharm’i manustamist võib teil esineda peapööritust või nägemishäireid. Kui nii juhtub, siis ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu ega masinaid.
Oluline teave mõningate Irinotecan Vipharm’i koostisainete suhtes
Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne ravimi kasutamist ühendust oma arstiga.
3. KUIDAS IRINOTECAN VIPHARM’I KASUTADA
Irinotecan Vipharm’i manustatakse teile veenisisese infusioonina 30 kuni 90 minuti jooksul.
Teile manustatav Irinotecan Vipharm’i kogus sõltub teie vanusest, kehakaalust ja üldisest tervislikust
seisundist. See sõltub ka teistest ravimitest, mida te pahaloomulise kasvaja tõttu olete saanud või saate.
Arst arvutab välja teie keha pindala ruutmeetrites (m2).
• Kui teid on varem ravitud 5-fluorouratsiiliga, siis manustatakse teile ainult Irinotecan Vipharm’i, alustades algannusest 350 mg/m2 iga kolme nädala järel.
• Kui te ei ole varem keemiaravi saanud, manustatakse teile tavaliselt 180 mg/m2 Irinotecan Vipharm’i iga kahe nädala järel. Sellele järgneb foliinhappe ja 5-fluorouratsiili manustamine.
Kui saate Irinotecan Vipharm’i koos tsetuksimabiga, siis palun lugege ka tsetuksimabi infolehte.
Irinotecan Vipharm’i ei tohi manustada varem kui ühe tunni möödudes pärast tsetuksimabi infusiooni.
Käimasoleva raviga seoses järgige oma arsti nõuandeid.
Kui saate Irinotecan Vipharm’i koos bevatsizumabiga, siis palun lugege ka bevatsizumabi infolehte.
Arst võib muuta ülaltoodud annuseid sõltuvalt teie seisundist ja kõrvalnähtudest.
4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Irinotecan Vipharm põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Teie arst arutab teiega neid kõrvalnähte ja selgitab raviga seotud riske ja kasu.
Mõnesid neist kõrvalnähtudest tuleb ravida kohe.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Teatage kohe oma arstile, kui täheldate mõnda järgmistest kõrvalnähtudest:
• Irinotecan Vipharm’i manustamise ajal (30…90 minutit) ja 24 tunni jooksul pärast manustamist võib tekkida (varast tüüpi) kõhulahtisus, millega võivad kaasneda mõned järgmised sümptomid: higistamine, valulikud spasmid kõhus, pisaravool, nägemishäired, süljevool, madal vererõhk, peapööritus, halb enesetunne, silma sidekestapõletik (konjunktiviit), nohu (riniit), veresoonte laienemine, külmavärinad, pupillide ahenemine. Neist sümptomitest koosnevat sündroomi nimetatakse ägedaks koliinergiliseks sündroomiks ja seda saaib ravida atropiiniga.
Pärast mõne ülalnimetatud sümptomi teket peaksite sellest teatama oma arstile, kes määrab vastava ravi.
• Rohkem kui 24 tundi pärast ravimi manustamiskuupäeva kuni järgmise manustamiskorrani võivad tekkida mitmesugused sümptomid, millest mõned võivad olla rasked ja vajada kohest ravi.
Kõhulahtisus – see võib tekkida rohkem kui 24 tundi pärast infusiooni (hilist tüüpi kõhulahtisus) ja mõnikord esineb see raskel kujul. Sageli tekib see ligikaudu 5 päeva pärast ravimi kasutamist. Sel juhul peate kohe alustama ravi ja jääma tähelepanelikule kliinilisele jälgimisele. Kohe pärast esimese vedela väljaheite tekkimist peate toimima järgmiselt:
• võtma neid kõhulahtisusevastaseid ravimeid, mis teie arst on teile määranud, ja täpselt nii, nagu ta on seda teile öelnud (ravi ei tohi ilma arstiga nõu pidamata muuta). Praegu soovitatav kõhulahtisusevastane ravim on loperamiid (esimene annus on 4 mg ja seejärel 2 mg iga kahe tunni järel, ka öösel). Ravi tuleb sellistes annustes jätkata vähemalt 12 tundi pärast viimast vedelat väljaheidet, kuid mitte kauem kui 48 tundi;
• jooma suures koguses keha vedelikusisalduse taastamiseks mõeldud vedelikke (nt vesi, rehüdreerivad lahused, gaseeritud joogid, mineraalsooli sisaldavad vedelikud).
Tähelepanu! Ärge kasutage kõhulahtisusevastast ravi ennetavalt isegi siis, kui teil on varem pärast Irinotecan Vipharm’i manustamist kõhulahtisust esinenud. Ravige ennast arsti soovituste järgi.
Palavik – kui palavik on üle 38 °C, peate koheselt rääkima sellest oma arstile, et ta saaks alustada asjakohast ravi.
Hingamisraskused – kui teil esineb õhupuudustunne või hingamisraskused, peate sellest koheselt rääkima oma arstile, et ta saaks alustada asjakohast ravi.
Vereanalüüsi muutus – Irinotecan Vipharm võib mõnikord põhjustada vere valgeliblede arvu
vähenemist (neutropeeniat). Seega peab iga nädal kontrollima vereanalüüsi.
Kehatemperatuuri tõus võib olla vere valgeliblede arvu vähenemisega seotud infektsiooni
sümptom. Sel puhul peab esimesel võimalusel alustama asjakohast ravi.
Väga sagedased kõrvalnähud (rohkem kui ühel patsiendil kümnest):
- vere häired:
• neutropeenia (mõnede vere valgeliblede arvu vähenemine), mis suurendab infektsioonide riski;
• aneemia (punaste vereliblede arvu vähenemine), mis võib tekitada nahakahvatust ja põhjustada nõrkust ja õhupuudust;
• kombineeritud ravi korral trombotsütopeenia (vereliistakute arvu vähenemine), mis suurendab
verevalumite ja veritsuste riski;
- palavik ja infektsioonid (monoteraapia korral);
- hilist tüüpi raske kõhulahtisus;
- monoteraapia korral raskekujuline iiveldus ja oksendamine;
- juuste väljalangemine (juuksed kasvad pärast ravi lõppu tagasi);
- kombineeritud ravi korral kerge kuni mõõdukas mööduv mõnede maksaensüümide (SGPT,
SGOT, aluseline fosfataas) aktiivsuse või bilirubiinisisalduse suurenemine seerumis.
Sagedased kõrvalnähud (vähem kui ühel patsiendil kümnest, kuid rohkem kui ühel patsiendil 100st):
- raske mööduv äge koliinergiline sündroom: põhisümptomiteks on varast tüüpi kõhulahtisus ja mitmesugused muud sümptomid, näiteks kõhuvalu; punased, valulikud, sügelevad või tugeva pisaravooluga silmad (silma sidekestapõletik ehk konjunktiviit); nohu (riniit); madal vererõhk; veresoonte laienemine; higistamine; külmavärinad; üldine halb enesetunne, enda haigena tundmine; peapööritus; nägemishäired; pupilli ahenemine; pisaravool ja suurenenud süljevool, mis tekivad Irinotecan Vipharm’i infusiooni ajal või esimese 24 tunni jooksul pärast seda;
- monoteraapia korral trombotsütopeenia (vereliistakute arvu vähenemine), mis suurendab verevalumite ja veritsuste riski;
- palavik ja infektsioonid (kombineeritud ravi korral);
- mõnede vere valgeliblede arvu raske vähenemisega seotud infektsioonid (kolmel juhul lõppesid surmaga);
- mõnede vere valgeliblede arvu raske vähenemisega seotud palavik (palavikuga neutropeenia);
- veekaotus (dehüdratatsioon), mis tavaliselt on seotud kõhulahtisuse ja/või oksendamisega;
- kõhukinnisus;
- kombineeritud ravi korral raskekujuline iiveldus ja oksendamine;
- tugev nõrkus (asteenia);
- monoteraapia korral kerge kuni mõõdukas mööduv teatud maksaensüümide aktiivsuse või bilirubiinisisalduse suurenemine seerumis;
- vere kreatiniinisisalduse kerge kuni mõõdukas mööduv suurenemine;
- kombineeritud ravi korral bilirubiinisisalduse mööduv raskekujuline (aste 3) suurenemine seerumis.
Aeg-ajalt esinevad kõrvalnähud (vähem kui ühel patsiendil 100st, kuid rohkem kui ühel patsiendil 1000st):
- kerged allergilised reaktsioonid, mis põhjustavad nahalöövet, sealhulgas punane sügelev nahk, nõgeslööve, konjunktiviit, riniit;
- kerged nahareaktsioonid; kerged reaktsioonid süstekohas;
- varased toimed, näiteks hingamisraskused (õhupuudus);
- kopsuhaigus (interstitsiaalne kopsuhaigus), mis väljendub õhupuuduse, kuiva köha ja räginatena
sissehingamisel; -osaline või täielik soolesulgus (iileus); seedetrakti verejooks;
- soolepõletik, mis põhjustab kõhuvalu ja/või kõhulahtisust (pseudomembranoosse koliidina tuntud haigus);
- kõhulahtisuse ja/või oksendamise või sepsisega seotud veekao episoodidega patsientidel on täheldatud neeruprobleeme (neerupuudulikkus, madal vererõhk või teadvuse kadu (šokk)).
Harvad kõrvalnähud (vähem kui ühel patsiendil 1000st, kuid rohkem kui ühel patsiendil 10 000st):
-rasked allergilised reaktsioonid (anafülaktilised/anafülaksiataolised reaktsioonid), mis põhjustavad labakäte, labajalgade, hüppeliigeste, näo, huulte, suu või kurgupiirkonna turset (mis võib põhjustada neelamis- või hingamisraskust). Kui see juhtub, peate sellest kohe oma arstile rääkima;
-varased toimed, näiteks lihaskokkutõmbed või spasmid ja tuimus (paresteesia); -soolemulgustus; isupuudus; kõhuvalu; limaskestapõletik; kõhuvalu põhjustav jämesoolepõletik
(koliit, sealhulgas tüfliit, isheemiline ja haavandiline koliit); -sümptomitega ja sümptomiteta kõhunäärmepõletik (pankreatiit); -vererõhu tõus manustamise ajal ja pärast manustamist; -peamiselt kõhulahtisuse ja oksendamisega seotud kaaliumi- ja naatriumisisalduse vähenemine
veres.
Väga harvad kõrvalnähud (vähem kui ühel patsiendil 10 000st):
- üks trombotsüütidevastaste antikehadega perifeerse trombotsütopeenia juht;
- mööduvad kõnehäired;
- suhkruid ja rasvu lagundavate teatud seedeensüümide (lipaas, amülaas) aktiivsuse suurenemine plasmas.
Kui saate Irinotecan Vipharm’i koos tsetuksimabi või bevatsizumabiga, võivad mõned teil esinevad kõrvalnähud olla seotud nende ravimkombinatsioonidega. Seega lugege kindlasti ka tsetuksimabi või bevatsisumabi pakendi infolehte.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Peate oma arstile rääkima, kui teil esineb:
• varast tüüpi kõhulahtisus koos sellega seotud sümptomitega, mida nimetatakse ägedaks koliinergiliseks sündroomiks (vt punkt 2);
• hilist tüüpi kõhulahtisus;
• kõhulahtisus, mis püsib 48 tundi pärast ravi alustamist;
• palavik;
• iiveldus, oksendamine;
• hingamishäired, rögaerituseta köha, krabisevate helide esinemine kopsudes.
Patsiendi võtmine haiglaravile on näidustatud järgmistes olukordades:
• kõhulahtisus ja samaaegselt esinev palavik (üle 38 °C);
• raske kõhulahtisus (ja oksendamine) koos liigse veekao kliiniliste tunnustega (vajalik on veenisisene vedelikukao asendamine);
• kõhulahtisus, mis ei möödu 48 tunni jooksul pärast ravi alustamist.
5. KUIDAS IRINOTECAN VIPHARM’I SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage Irinotecan Vipharm’i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbile pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
• Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult.
• Keemiline ja füüsikaline kasutusaegne stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul toatemperatuuril (15 kuni 25 °C) või 24 tunni jooksul külmkapis (2 kuni 8 °C).
• Pärast kontsentraadi lahjendamist võib infusioonilahust hoida 12 tundi toatemperatuuri (15 kuni 25 °C) või 24 tundi külmkapis (2 kuni 8 °C).
Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb lahus ära kasutada kohe, välja arvatud siis, kui
avamise/lahustamise/lahjendamise meetod välistab mikrobioloogilise saastumise ohu.
Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab kasutusaegse säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt,
kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. LISAINFO
Mida Irinotecan Vipharm sisaldab
- Toimeaine on irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraat.
Üks milliliiter Irinotecan Vipharm’i sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
- Abiained on: sorbitool (E420), piimhape, naatriumhüdroksiid, soolhape, süstevesi.
Kuidas Irinotecan Vipharm välja näeb ja pakendi sisu
4 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on kummikork ja punane klõpsuga eemaldatav kate ja mis
sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati / 2 ml-s.
10 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on kummikork ja kollane klõpsuga eemaldatav kate ja mis
sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati / 5 ml-s.
Pakendid:
Karp, mis sisaldab 1 viaali Irinotecan Vipharm’i 40 mg/2 ml.
Karp, mis sisaldab 1 viaali Irinotecan Vipharm’i 100 mg/5 ml.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja
VIPHARM S.A.. ul. Przewoźników 11 03-691 Warszawa Poola Tel: +48 22 679 51 35 Faks: +48 22 678 92 87 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega.
Bulgaaria: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml Saksamaa: Irinotix 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Eesti: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml Kreeka:Irinotecan Vipharm 20 mg/ml Leedu: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml Läti: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml Rumeenia: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml Sloveenia: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Infoleht on viimati kooskõlastatud oktoobris 2009.
Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale.
1. Säilitamise eritingimused
Irinotecan Vipharm’i infusioonilahuse kontsentraadi viaale peab kaitsma valguse eest ja hoidma temperatuuril kuni 25 °C. Irinotecan Vipharm’i lahus tuleb ära kasutada kohe pärast lahustamist, sest lahus ei sisalda antibakteriaalset säilitusainet. Kui lahustamine ja lahjendamine toimub rangetes aseptilistes tingimustes (nt laminaarvooluga tõmbekapp), tuleb Irinotecan Vipharm’i lahus juhul, kui lahust säilitatakse pärast esmast avamist kas toatemperatuuril või temperatuuril 2...8 °C, ära kasutada (infusioon lõpetada) vastavalt 12 tunni jooksul või 24 tunni jooksul.
2. Erinõuded ravimi hävitamiseks
Nagu teisi süstitavaid ravimeid, tuleb Irinotecan Vipharm’i ette valmistada aseptiliselt ja käsitseda
seda ettevaatusega. Vajalik on prillide, näomaski ja kinnaste kasutamine.
Kui Irinotecan Vipharm’i infusioonilahus satub nahale, peske nahka kohe korralikult seebi ja veega.
Kui Irinotecan Vipharm’i infusioonilahus satub limaskestale, peske seda kohe veega.
3. Ettevalmistamine intravenoosse infusiooni tegemiseks ja manustamine
Nagu teisi kasvajavastaseid aineid, tuleb Irinotecan Vipharm’i lahjendama aseptilistes tingimustes ja arvestada selle säilitamisel ettevaatusabinõudega (vt „Kõlblikkusaeg“). Kui viaalides või pärast lahustamist esineb sadet, tuleb lahus hävitada tsütotoksiliste ainete käitlemisel kehtivate standardseid protseduurireegleid järgides. Tõmmake kalibreeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Vipharm’it viaalist ja süstige 250 ml infusioonikotti või -pudelisse, mis sisaldab kas naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahust. Seejärel tuleb infusioonilahus konteinerit käsitsi pöörates korralikult segada. Irinotecan Vipharm’i infusioonilahus tuleb manustada infusiooni teel perifeersesse või tsentraalsesse veeni.
4. Hävitamine
Kõik lahjendamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada haiglas tsütotoksilistele ainetele kehtivate standardsete protseduuride kohaselt.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Irinotecan Vipharm 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (vastab 17,33 mg
irinotekaanile).
Irinotecan Vipharm’i viaalid sisaldavad 40 mg või 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
INN. Irinotecanum
Abiained: sorbitool 45 mg naatriumhüdroksiid pH väärtuse 3,5 saavutamiseni soolhape pH väärtuse 3,5 saavutamiseni
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat Kahvatukollane läbipaistev lahus
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalse vähi raviks:
• kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata;
• monoteraapiana patsientidel, kellel ravis 5-fluorouratsiili sisaldav raviskeemiga ei ole tulemusi andnud.
Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit (EGFR) ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähi raviks, kui irinotekaani sisaldava tsütotoksiline ravi ei ole andnud tulemusi.
Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole- või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese rea raviks.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ainult täiskasvanutele. Irinotekaani infusioonilahus tuleb manustada infusiooni teel perifeersesse või tsentraalsesse veeni.
Soovitatav annustamine
Monoteraapia (varem ravi saanud patsiendile)
Irinotekaani soovitatav annus on 350 mg/m2 kehapindala kohta manustatuna intravenoosse
infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt lõigud 6.6 ja 4.4).
Kombineeritud ravi (varem ravi saanud patsientidele)
Irinotekaani ohutust ja tõhusust kombineeritud ravi korral 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega
(FA) on hinnatud järgmise raviskeemi korral (vt lõik 5.1):
• irinotekaan pluss 5FU/FA iga kahe nädala järel.
Irinotekaani soovitatav annus on 180 mg/m2 kehapindala kohta manustatuna intravenoosse
infusioonina 30 kuni 90 minuti jooksul iga kahe nädala järel, millele järgneb foliinhappe ja 5fluorouratsiili infusioon.
Teavet tsetuksimabi samaaegse manustamise annustamise ja manustamisviisi kohta lugege tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Tavaliselt kasutatakse sama irinotekaani annust, mida manustati varasema irinotekaani sisaldava raviskeemi viimaste kuuride ajal. Irinotekaani ei tohi manustada enne ühe tunni möödumist pärast tsetuksimabi infusiooni.
Teavet bevatsizumabi samaaegse manustamise annustamise ja manustamisviisi kohta lugege bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Annuse kohandamine
Irinotekaani võib manustada pärast kõigi kõrvalnähtude taandumist tasemele 0 või 1 NCI-CTC skaala (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria; Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi ja kui raviga seotud kõhulahtisus on täielikult taandunud. Järgneva infusioonravi alguses tuleb irinotekaani ja 5-FU annust asjakohastel juhtudel vähendada eelmise infusiooni ajal täheldatud raskeimate kõrvalnähtude põhjal. Raviga seotud kõrvalnähtude möödumise võimaldamiseks tuleb ravi 1...2 nädalat edasi lükata.
Järgmiste kõrvalnähtude esimesel tuleb asjakohastel juhtudel 15 kuni 20% vähendada irinotekaani ja/või 5-FU annust:
• hematoloogiline toksilisus (4. astme neutropeenia, febriilne neutropeenia (3...4. astme neutropeenia ja 2…4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste));
• mittehematoloogilised kõrvaltoimed (3…4 aste).
Tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt tuleb järgida tsetuksimabi annuse muutmise soovitusi ravimi manustamisel kombinatsioonis irinotekaaniga.
Teavet bevatsizumabi annuse muutmise kohta manustamisel kombinatsioonis irinotekaani/5-FU/FAga lugege bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Ravi kestus
Ravi irinotekaaniga tuleb jätkata seni, kuni tekib haiguse objektiivne progressioon või vastuvõetamatu toksilisus.
Patsientide erirühmad Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid
Monoteraapia.
Irinotekaani algannus määratakse patsientidele tegevusvõime seisundi tasemega ≤ 2 vere
bilirubiinisisalduse alusel (kuni kolmekordne tõus üle referentsvahemiku ülempiiri). Patsientidel,
kellel esineb hüperbilirubineemia ja protrombiini aeg üle 50%, on irinotekaani kliirens vähenenud (vt
lõik 5.2) ja seega suurenenud risk hematoloogilise toksilisuse tekkeks. Selles patsientide rühmas tuleb
üks kord nädalas teha täisvere analüüs.
• Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on kuni 1,5 korda üle referentsvahemiku ülempiiri, on irinotekaani soovitatav annus 350 mg/m2.
• Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on vahemikus 1,5 kuni 3 korda üle referentsvahemiku ülempiiri, on irinotekaani soovitatav annus 200 mg/m2.
• Patsiente, kellel bilirubiinisisaldus on üle 3 korra suurem kui referentsvahemiku ülempiir, ei tohi irinotekaaniga ravida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Andmed irinotekaani kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana puuduvad.
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole irinotekaani soovitatav kasutada, sest selles patsientide rühmas ei ole uuringuid tehtud. (vt lõigud 4.4 ja 5.2.)
Eakad patsiendid
Spetsiifilisi farmakokineetika uuringuid ei ole eakatel patsientidel tehtud. Annuse valikul selles patsientide rühmas peab olema ettevaatlik, sest neil esineb bioloogiliste funktsioonide toimivuse vähenemist sagedamini. Selles patsientide rühmas on vajalik ka intensiivsem jälgimine (vt lõik 4.4).
4.3 Vastunäidustused
• Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).
• Raske ülitundlikkus irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
• Rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.6 ja 4.4).
• Bilirubiinisisaldus >3 korda üle referentsvahemiku ülempiiri (vt lõik 4.4).
• Luuüdi raske puudulikkus.
• WHO kriteeriumite järgi tegevusvõime seisundi tase >2.
• Naistepuna samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).
Tsetuksimabi või bevatsizumabi täiendavaid vastunäidustusi lugege nende ravimite omaduste
kokkuvõtetest.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Irinotekaani tohib kasutada tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakonnas ning üksnes kasvajavastase kemoteraapia kasutamise kvalifikatsiooniga arsti juhendamisel.
Arvestades kõrvalnähtude olemust ja esinemissagedust, määratakse Irinotecan Vipharm
• riskiteguriga patsiendid, eriti need, kellel WHO kriteeriumite järgi tegevusvõime seisundi tase = 2;
• väga harvadel juhtudel, kui näib tõenäoline, et patsiendid ei järgi kõrvalnähtude ravi soovitusi (vajadus koheseks ja pikaajaliseks kõhulahtisusevastaseks raviks kombineerituna suure vedelikutarbimisega hilist tüüpi kõhulahtisuse tekkel). Selliste patsientide puhul on soovitatav range jälgimine haiglas.
Kui irinotekaani kasutatakse monoteraapiana, määratakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel manustatava kuurina. Patsientidel, kellel on vajalik hoolikam jälgimine või kellel esineb suurem risk raske neutropeenia tekkeks, võib kaaluda iganädalase manustamisskeemi kasutamist (vt lõik 5).
Hilist tüüpi kõhulahtisus
Patsiente tuleb teavitada hilist tüüpi kõhulahtisuse ohust, mis tekib ajavahemikus rohkem kui 24 tundi pärast irinotekaani manustamist kuni järgmise kuuri alguseni. Monoteraapia korral on esimese vedela väljaheite tekkeaja mediaan 5. päeval pärast irinotekaani infusiooni. Patsiendid peavad kõhulahtisuse tekkest oma arsti kiiresti teavitama ja viivitamata alustama sobivat ravi.
Kõhulahtisuse tekke risk on suurem patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnapiirkonna kiiritusravi, kellel algselt esines hüperleukotsütoos, kelle tegevusvõime seisundi tase on ≥2 ja naistel. Ebaõige ravi korral võib kõhulahtisus olla eluohtlik, eriti kui patsiendil esineb samaaegselt ka neutropeenia.
Kohe pärast esimese vedela väljaheite teket peab patsient hakkama jooma suures koguses elektrolüüte sisaldavaid jooke ja viivitamata alustama sobiva kõhulahtisusevastase raviga. Kõhulahtisusevastase ravi määrab osakond, kus irinotekaani manustati. Pärast haiglast väljakirjutamist peavad patsiendid määratud ravimid välja ostma, et nad saaksid kõhulahtisust ravima hakata kohe, kui see tekib. Lisaks sellele peavad nad kõhulahtisuse tekkimisest (ja tekkeajast) või mittetekkimisest teavitama oma arsti või osakonda, kus irinotekaani manustati.
Praegu soovitatav kõhulahtisusevastane ravi koosneb suurest annusest loperamiidist (4 mg esimene kord ja seejärel 2 mg iga kahe tunni järel). Sellist ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimase vedela väljaheite esinemist ega tohi muuta. Mitte mingil juhul ei tohi paralüütilise iileuse ohu tõttu loperamiidi sellises annuses manustada rohkem kui 48 tundi järjest ega ka vähem kui 12 tundi. Lisaks kõhulahtisusevastasele ravile tuleb juhul, kui kõhulahtisusega kaasneb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm³), profülaktiliselt manustada laia toimespektriga antibiootikumi. Lisaks antibiootikumravile on hospitaliseerimine kõhulahtisuse raviks soovitatav järgmistel juhtudel:
- kõhulahtisusega kaasneb palavik,
- raske kõhulahtisus (vajalik on intravenoosne rehüdreerimine),
- kõhulahtisus püsib pärast kõrgdoosis loperamiidravi alustamist üle 48 tunni.
Loperamiidi ei tohi anda profülaktiliselt; isegi mitte patsientidele, kellel eelnevate ravikuuride järel
esines hilist tüüpi kõhulahtisus.
Patsientidel, kellel esines raske kõhulahtisus, on järgmisteks ravikuurideks soovitatav annust
vähendada (vt lõik 4.2).
Hematoloogias
Irinotecan Vipharm-ravi ajal on soovitatav iga nädal kontrollida täisvere analüüsi. Patsiendid peavad olema teadlikud neutropeenia tekke ohust ja palaviku tähtsusest. Palavikuga neutropeeniaga (kehatemperatuur >38 °C ja neutrofiilide arv ≤1000 rakku/mm³) patsiendi peab erakorraliselt hospitaliseerima raviks laia toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega. Patsientidel, kellel esinesid rasked hematoloogilised kõrvalnähud, on järgmisteks ravikuurideks soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2). Raske kõhulahtisusega patsientidel on infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk suurem. Raske kõhulahtisusega patsientidel tuleb teha täisvere analüüs.
Maksakahjustus
Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha ravi alguses ja enne iga ravikuuri.
Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on vahemikus 1,5 kuni 3 korda üle referentsvahemiku ülempiiri,
tuleb irinotekaani kliirensi vähenemise (vt lõik 5.2) ja sellest tingitud hematoloogilise toksilisuse riski
suurenemise tõttu teha täisvere analüüs üks kord nädalas. Patsientidele, kellel bilirubiinisisaldus on >3
korda üle referentsvahemiku ülempiiri, on irinotekaan vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Iiveldus ja oksendamine
Enne iga ravikuuri Irinotecan Vipharm’iga on soovitatav profülaktiline ravi antiemeetikumidega. Iiveldusest ja oksendamisest on teatatud sageli. Patsiendid, kellel esineb oksendamine ja hilist tüüpi kõhulahtisus, tuleb esimesel võimalusel raviks hospitaliseerida.
Äge koliinergiline sündroom
Ägeda koliinergilise sündroomi tekkel (määratletud kui varast tüüpi kõhulahtisus ja mitmesugused
muud sümptomid, nagu higistamine, spasmid kõhus, pisaravool, mioos ja süljevool) tuleb kliiniliste
vastunäidustuste puudumisel (vt lõik 4.8) manustada atropiinsulfaati (0,25 mg subkutaanselt).
Astmaga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.
Ägeda ja raske koliinergilise sündroomiga patsientidel on irinotekaani järgmistel manustamiskordadel
soovitatav atropiinsulfaadi profülaktiline manustamine.
Respiratoorsed häired
Kopsuinfiltraatidena väljenduv interstitsiaalne kopsuhaigus on irinotekaanravi ajal harv. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib olla letaalne. Interstitsiaalse kopsuhaigusega tekkega potentsiaalselt seotud riskitegurite hulka kuuluvad pneumotoksiliste ravimite kasutamine, kiiritusravi ja kolooniaid stimuleerivate faktorite kasutamine. Riskiteguriga patsiente tuleb enne irinotekaanravi ja irinotekaanravi ajal respiratoorsete sümptomite suhtes tähelepanelikult jälgida.
Eakad patsiendid
Kuna eakatel patsientidel esineb bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni toimivuse vähenemist sagedamini, tuleb irinotekaani annuse valimisel eakatel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).
Soolesulgusega patsiendid
Patsiente ei tohi irinotekaaniga ravida enne soolesulguse lahendamist (vt lõik 4.3).
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Sellel patsientide rühmal ei ole uuringuid tehtud. (vt lõik 4.2.)
Muud
Irinotecan Vipharm sisaldab sorbitooli. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, ei tohi antud ravimit kasutada. Harvadel juhtudel on kõhulahtisuse ja/või oksendamise või sepsisega seotud dehüdratatsiooni episoodidega patsientidel täheldatud neerupuudulikkust, hüpotensiooni või šokki. Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid meetodeid. (vt lõik 4.6.) Irinotekaani samaaegne manustamine CYP3A4 tugeva inhibiitori (nt ketokonasool) või indutseerijaga (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepuna) võib muuta irinotekaani metabolismi ning seda tuleb vältida (vt lõik 4.5).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Välistada ei saa koostoimeid irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanil on antikoliinesteraasi aktiivsus, võivad antikoliinesteraasi aktiivsusega ravimid pikendada suksametooni neuromuskulaarset ülekannet blokeerivat toimet ja tekitada antagonistlikku toimet mittedepolariseerivatest ravimitest põhjustatud neuromuskulaarsele blokaadile.
Mitmed uuringud on näidanud, et ensüümi CYP3A indutseerivate antikonvulsantide (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) samaaegne manustamine põhjustab irinotekaani, SN-38 ja SN-38-glükuroniidi ekspositsiooni ja farmakodünaamiliste toimete vähenemist. Nende antikonvulsantide toimet peegeldas SN-38 ja SN-38G kontsentratsioonikõvera aluse pindala 50protsendiline ja suurem vähenemine. Lisaks tsütokroom P450 3A ensüümi indutseerimisele võib irinotekaani ja selle metaboliitide ekspositsiooni vähendamisel rolli mängida ka intensiivsem glükuroniseerimine ja sapiga väljutamine.
Uuring on näidanud, et ketokonasooli samaaegsel manustamisel vähenes APC (aminopentanoonhappe derivaat) kontsentratsioonikõvera alune pindala 87% ja suurenes SN-38 kontsentratsioonikõvera alune pindala 109% võrreldes ainult irinotekaani manustamisega.
Patsientidel, kes samaaegselt võtavad ravimeid, mis teadaolevalt inhibeerivad (nt ketokonasool) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) tsütokroom P450 ensüümi 3A4 metabolismi, tuleb olla ettevaatlik. Irinotekaani samaaegne manustamine selle metaboolse raja inhibiitori/indutseerijaga võib muuta irinotekaani metabolismi ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.4).
Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles irinotekaani manustati annuses 350 mg/m2 koos naistepunaga (Hypericum perforatum) annuses 900 mg, täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN38 plasmakontsentratsiooni 42% vähenemist. Naistepuna vähendab SN-38 sisaldust plasmas. Seetõttu ei tohi naistepuna koos irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).
5-fluorouratsiili/foliinhappe samaaegne manustamine kombineeritud skeemis ei muuda irinotekaani farmakokineetikat.
Puudub tõestusmaterjal, et tsetuksimab mõjutaks irinotekaani ohutusprofiili või vastupidi.
Ühes uuringus olid irinotekaani kontsentratsioonid sarnased patsientidel, kes said ravi ainult irinotekaani/5-FU/FA-ga ja kombinatsioonis bevatsisumabiga. Irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsiooni analüüsiti patsientide alarühmas (ligikaudu 30 patsienti ühes ravirühmas). SN-38 kontsentratsioon oli patsientidel, kes said irinotekaani/5-FU/FA kombinatsiooni bevatsisumabiga, keskmiselt 33% kõrgem võrreldes nendega, kes said ainult irinotekaani/5-FU/FA-d. Suurte patsientidevaheliste erinevuste ja uuringurühma väiksuse tõttu ei ole kindel, kas SN-38 sisalduse suurenemine oli tingitud bevatsisumabist. Esines vähene kõhulahtisuse ja leukopeenia esinemissageduse suurenemine. Irinotekaani/5-FU/FA ja bevatsisumabi kombinatsiooni saanud patsientidel kirjeldati rohkem irinotekaani annuse vähendamise juhtusid.
Patsientidel, kellel tekib bevatsisumabi ja irinotekaani kombinatsiooni kasutamisel raske kõhulahtisus, leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annust muuta lõigus 4.2 esitatud kirjelduse kohaselt.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Irinotekaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.
Küülikutel ja rottidel on täheldatud irinotekaani embrüotoksilist, fetotoksilist ja teratogeenset toimet.
Seega ei tohi Irinotecan Vipharm’it raseduse ajal kasutada (vt lõik 4.4).
Viljastumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Irinotecan Vipharm’i saavatel fertiilses eas naistel tuleb soovitada rasestumist vältida ja rasestumise korral viivitamata tevitada sellest oma raviarsti (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Fertiilses eas naised ja meespatsiendid peavad ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõpetamist kasutama rasestumisvastast meetodit.
Imetamine Lakteerivatel rottidel leiti piimas 14C-irinotekaani. Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Kõrvalnähtude ohu tõttu imikutel tuleb Irinotecan Vipharm-ravi ajaks imetamine katkestada (vt lõik 4.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Patsiente tuleb hoiatada 24 tunni jooksul pärast Irinotecan Vipharm’i manustamist tekkida võiva pearingluse või nägemishäirete ohu eest ja soovitada nende sümptomite esinemisel autot mitte juhtida ega masinaid käsitseda.
4.8 Kõrvaltoimed
Käesolevas lõigus kirjeldatakse irinotekaani kõrvalnähte. Puudub tõestusmaterjal, et tsetuksimab mõjutaks irinotekaani ohutusprofiili või vastupidi. Tsetuksimabiga kombinatsioonis kasutamisel olid täiendavad kõrvalnähud need, mis on oodatavad tsetuksimabi kasutamisel (nt aknetaoline lööve (88%)). Seega lugege ka tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõtet. Teabe saamiseks kõrvalnähtude kohta kasutamisel kombinatsioonis bevatsizumabiga lugege bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. 765 patsiendil, kes said soovitatavat annust 350 mg/m² monoteraapiana, ja 145 patsiendil, keda raviti irinotekaani ja 5-FU/FA kombineeritud raviskeemi alusel iga kahe nädala järel soovitatava annusega 180 mg/m², kirjeldati allpool toodud irinotekaani manustamisega potentsiaalselt või tõenäoliselt seotud kõrvalnähte. Kõrvalnähud on järgmist klassifikatsiooni kasutades toodud esinemissageduse järjekorras, nimetades kõige sagedasema esimesena: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Uuringud Väga sage Sage Harv Väga harv, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Kerge kuni mõõdukas mööduv SGPT, SGOT, aluselise fosfataasi aktiivsuse (aste 1 või 2) või bilirubiinisisalduse suurenemine seerumis (kombineeritud ravi korral). Transaminaaside, aluselise fosfataasi aktiivsuse või bilirubiinisisalduse kerge kuni mõõdukas mööduv suurenemine seerumis (monoteraapia korral). Kreatiniinisisalduse kerge kuni mõõdukas mööduv suurenemine seerumis. Bilirubiinisisalduse mööduv suurenemine seerumis (aste 3). Enamasti kõhulahtisuse ja oksendamisega seotud hüpokaleemia ja hüponatreemia. Amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse suurenemine.
Südame häired Harv Infusiooniaegne või -järgne hüpertensioon.
Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Sage Väga harv, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Neutropeenia. Trombotsütopeenia (kombineeritud ravi korral). Aneemia. Raske neutropeeniata infektsiooniepisoodid (monoteraapia korral). Trombotsütopeenia (monoteraapia korral). Palavik raske neutropeeniaga. Raske neutropeeniaga seotud infektsiooniepisoodid, mis kahel juhul lõppesid surmaga (monoteraapia korral). Raske neutropeeniaga/neutropeeniata infektsiooniepisoodid, mille üks juht lõppes surmaga (kombineeritud ravi korral). Üks trombotsüütidevastaste antikehadega perifeerse trombotsütopeenia juht.
Närvisüsteemi häired Väga harv, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Mööduvad kõnehäired.
Respiratoorsed, rindkere ja
mediastiinumi häired
Aeg-ajalt Interstitsiaalne kopsuhaigus (kopsuinfiltraadid), düspnoe (vt lõik 4.4).
Seedetrakti häired Hilist tüüpi kõhulahtisus (tekib rohkem kui 24 tundi
Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv pärast ravimi manustamist) on Irinotecan Vipharm’i annust piirav toksiline toime. Raske kõhulahtisus. Raske iiveldus ja oksendamine (monoteraapia korral). Kõhukinnisus. Raske iiveldus ja oksendamine (kombineeritud ravi korral). Kõhulahtisuse ja/või oksendamisega seotud dehüdratatsioon. Pseudomembranoosne koliit; üks bakterioloogiliselt kinnitatud juht (Clostridium difficile). Kõhulahtisuse ja/või oksendamisega seotud dehüdratatsiooni episoodidega patsientidel on täheldatud neerupuudulikkust, hüpotensiooni või šokki. Soolesulgus, iileus, seedetrakti verejooks. Koliit, sealhulgas tüfliit; isheemiline ja haavandiline koliit, sooleperforatsioon, isutus, kõhuvalu, mukosiit. Sümptomaatilised või asümptomaatilised pankreatiidi juhud.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Aeg-ajalt Pöörduv alopeetsia. Kerged nahareaktsioonid.
Lihas-skeleti ja sidekoe
kahjustused
Harv Lihaskontraktsioonid või spasmid ja paresteesia (varased toimed).
Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Neerupuudulikkus, hüpotensioon ja südame-vereringe puudulikkus sepsisega patsientidel.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Sage Palavik infektsiooni puudumisel ja ilma raske neutropeeniata (monoteraapia korral). Raske mööduv äge koliinergiline sündroom, sealhulgas sellised sümptomid nagu varast tüüpi kõhulahtisus, kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, peapööritus, nägemishäired, mioos, pisaravool, suurenenud süljevool. Raske asteenia. Palavik infektsiooni puudumisel ja ilma raske neutropeeniata (kombineeritud ravi korral).
Aeg-ajalt Kerged infusioonikoha reaktsioonid.
Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Harv Kerged allergilised reaktsioonid. Anafülaktilised/anafülaksiasarnased reaktsioonid.
Hilist tüüpi kõhulahtisus (tekib rohkem kui 24 tundi pärast ravimi manustamist) on irinotekaani annust
piirav toksiline toime.
Monoteraapia korral täheldati rasket kõhulahtisust 20% patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse
käsitluse soovitusi. Hinnatavatest ravikuuridest esines raske kõhulahtisus 14% ravikuuride ajal.
Esimese vedela väljaheite tekkeaja mediaan oli 5. päeval pärast irinotekaani infusiooni.
Kombineeritud ravi korral täheldati rasket kõhulahtisust 13,1% patsientidest, kes järgisid
kõhulahtisuse käsitluse soovitusi. Hinnatavatest ravikuuridest esines raske kõhulahtisus 3,9%
ravikuuride ajal.
Monoteraapia korral esines rasket iiveldust ja oksendamist ligikaudu 10% antiemeetikumidega ravitud
patsientidest. Kombineeritud ravi korral täheldati raske iivelduse ja oksendamise väiksemat
esinemissagedust (vastavalt 2,1% ja 2,8% patsientidest).
Irinotekaani ja/või loperamiidiga seotud kõhukinnisust on täheldatud vähem kui 10% monoteraapiat
saanud patsientidest ja 3,4% kombineeritud ravi saanud patsientidest.
Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli mööduv ja mittekumulatiivne;
madalseisu tekke mediaan oli 8. päev, sõltumata monoteraapia või kombineeritud ravi kasutamisest.
Monoteraapia korral: neutropeeniat täheldati 78,7% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv
<500 rakku/mm3) 22,6% patsientidest. Hinnatavatest ravikuuridest 18% ravikuuride ajal oli
neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm³, sealhulgas 7,6% juhtudest oli neutrofiilide arv <500 rakku/mm³.
Täielik taastumine saavutati tavaliselt 22. päevaks. Palavikku raske neutropeeniaga kirjeldati 6,2%
patsientidest ja 1,7% kuuridest. Infektsiooniepisoodid esinesid ligikaudu 10,3% patsientidest (2,5%
ravikuuride ajal), mis olid raske neutropeeniaga seotud ligikaudu 5,3% patsientidel (1,1% ravikuuride
ajal) ning millest kaks juhtu lõppes surmaga.
Aneemiat kirjeldati ligikaudu 58,7% patsientidest (8% patsientidel oli hemoglobiin <80 g/l ja 0,9%
patsientidel oli hemoglobiin <65 g/l). Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm³) täheldati 7,4%
patsientidest ja 1,8% ravikuuride ajal, sealhulgas 0,9% patsientidel ja 0,2% ravikuuride ajal oli
trombotsüütide arv ≤50 000 rakku/mm3. Praktiliselt kõik patsiendid taastusid 22. päevaks.
Kombineeritud ravi korral: neutropeeniat täheldati 82,5% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide
arv <500 rakku/mm3) 9,8% patsientidest. Hinnatavatest ravikuuridest 67,3% ravikuuride ajal oli
neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm³, sealhulgas 2,7% juhtudest oli neutrofiilide arv <500 rakku/mm³.
Täielik taastumine saavutati tavaliselt 7...8 päeva jooksul.
Palavikku raske neutropeeniaga kirjeldati 3,4% patsientidest ja 0,9% ravikuuride ajal.
Infektsiooniepisoodid esinesid ligikaudu 2% patsientidest (0,5% ravikuuride ajal), mis olid raske
neutropeeniaga seotud ligikaudu 2,1% patsientidel (0,5% ravikuuride ajal) ning millest üks juht lõppes
surmaga.
Aneemiat kirjeldati 97,2% patsientidest (2,1% patsientidest oli hemoglobiin <80 g/l).
Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm³) täheldati 32,6% patsientidest ja 21,8% ravikuuride ajal.
Rasket trombotsütopeeniat (<50 000 rakku/mm³) ei täheldatud. Teatatud on ühest
trombotsüütidevastaste antikehadega perifeerse trombotsütopeenia juhust.
Raske mööduv äge koliinergiline sündroom (9% monoteraapia korral, 1,4% kombineeritud ravi
korral), sealhulgas sümptomid nagu varast tüüpi kõhulahtisus, kõhuvalu, konjunktiviit, riniit,
hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, peapööritus,
nägemishäired, mioos, pisaravool, suurenenud süljevool (tekib 24 tunni jooksul pärast infusiooni, kaob
pärast atropiini manustamist – vt lõik 4.4).
Monoteraapia korral täheldati progresseeruvate maksametastaaside puudumisel transaminaaside,
aluselise fosfataasi aktiivsuse või bilirubiinisisalduse kerget kuni mõõdukat mööduvat suurenemist
seerumis vastavalt 9,2%, 8,1% ja 1,8% patsientidest.
Kombineeritud ravi korral täheldati progresseeruvate maksametastaaside puudumisel SGPT, SGOT,
aluselise fosfataasi aktiivsuse või bilirubiinisisalduse mööduvat suurenemist (aste 1 ja 2) vastavalt
15%, 11%, 11% ja 10% patsientidest.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest on teatatud ligikaudu kahekordsete soovitatavate terapeutiliste annuste kasutamisel, mis võib lõppeda surmaga. Kõige olulisemad teatatud kõrvalnähud olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus. Antidooti irinotekaanile teada ei ole. Rakendada tuleb maksimaalset toetavat ravi, et vältida kõhulahtisusest tingitud dehüdratatsiooni ja ravida infektsioosseid tüsistusi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Teised kasvajavastased ained; ATC-kood: L01XX19
Eksperimentaalsed andmed
Irinotekaan on kamptotetsiini poolsünteetiline derivaat. Irinotekaan on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ravimit metaboliseerib enamikes kudedes karboksüülesteraas, mille tulemusena tekib SN-38, mis on puhastatud topoisomeraas I suhtes irinotekaanist aktiivsem ja mitmes näriliste ja inimeste kasvajarakuliinis irinotekaanist tsütotoksilisem. Irinotekaani või SN-38 tingitud DNA topoisomeraas I inhibeerimise tagajärjel tekivad üheahelalise DNA kahjustused, mis blokeerivad DNA replikatsioonikahvlit ja on aluseks ravimi tsütotoksilisele toimele. Leiti, et tsütotoksiline toime on ajast sõltuv ja spetsiifiline S-faasile. In vitro leiti, et P-glükoproteiin MDR ei tunne irinotekaani ja SN-38 olulisel määral ära ja et irinotekaanil ja SN-38 on tsütotoksiline toime doksorubitsiini ja vinblastiini suhtes resistentsetele rakuliinidele. Lisaks on irinotekaanil in vivo lai kasvajavastane toime näriliste kasvajamudelites (P03 kõhunäärme duktaalne adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoomid) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoomid). Irinotekaan toimib ka Pglükoproteiini MDR ekspresseerivate kasvajate vastu (vinkristiini ja doksorubitsiini suhtes resistentne P388 leukeemia). Lisaks kasvajavastasele toimele on irinotekaani kõige olulisem farmakoloogiline toime atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.
Kliinilised andmed
Monoteraapia II/III faasi kliinilised uuringud tehti rohkem kui 980 varasemale 5FU raviskeemile mittereageerinud metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti iga kolme nädala järel. Irinotekaani tõhusust hinnati 765 patsiendil, kellel uuringusse kaasamisel oli dokumenteeritud haiguse progressioon 5FU raviskeemi kasutamisel.
III faas
Irinotekaan versus toetav ravi Irinotekaan versus 5-FU
Irinotekaan Toetav ravi Irinotekaan 5-FU
p-väärtused p-väärtused
n=183 n=90 n=127 n=129
Progressiooni- Ei ole Ei ole 33,5 * 26,7 p=0,03
vaba elulemus kuue kuu pärast (%) kohaldatav kohaldatav
Elulemus 12 kuu pärast (%) 36,2 * 13,8 p=0,0001 44,8 * 32,4 p=0,0351
Elulemuse mediaan (kuud) 9,2 * 6,5 p=0,0001 10,8 * 8,5 p=0,0351
* – statistiliselt oluline erinevus
II faasi uuringutes, milles uuriti 455 patsienti, keda raviti iga kolme nädala järel, oli progressioonivaba
elulemus kuue kuu pärast 30% ja elulemuse mediaan 9 kuud.
Aja mediaan progresseerumiseni oli 18 nädalat.
Lisaks tehti mittevõrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendil, keda raviti üks kord nädalas annusega
125 mg/m² manustatuna intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal,
millele järgnes kahenädalane puhkeperiood. Neis uuringutes oli aja mediaan progresseerumiseni 17
nädalat ja elulemuse mediaan 10 kuud. 193 patsiendi iganädalasel ravimisel algannusega 125 mg/m²
täheldati samasugust ohutusprofiili nagu ravimi manustamisel iga kolme nädala järel. Esimese vedela
väljaheite tekkimise aja mediaan oli 11. päev.
Kombineeritud ravi
III faasi uuring tehti 385 varem ravi mittesaanud metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, keda
raviti kas kahe nädala järel (vt lõik 4.2) või üks kord nädalas. Iga kahe nädala järel manustatava kuuri
1. päeval järgnes irinotekaani manustamisele annuses 180 mg/m² foliinhappe infusioon (200 mg/m² kahetunnise intravenoosse infusioonina) ja 5-fluorouratsiili manustamine (400 mg/m² intravenoosse boolussüstena, millele järgnes 600 mg/m² manustamine 22-tunnise intravenoosse infusioonina). 2. päeval manustati foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja sama skeemi järgi. Iganädalase raviskeemi korral järgnes irinotekaani manustamisele annuses 80 mg/m² foliinhappe infusioon (500 mg/m² kahetunnise intravenoosse infusioonina) ja seejärel 5-fluorouratsiili manustamine (2300 mg/m² 24-tunnise intravenoosse infusioonina) kuue nädala jooksul.
Ülalkirjeldatud kahte raviskeemi kasutavas kombineeritud ravi uuringus hinnati irinotekaani tõhusust 198 ravitud patsiendil.
Kombineeritud raviskeemid (n=198) Iganädalane ravi (n=50) Ravikuur iga kahe nädala järel (n=148)
Irinotekaan + 5FU/FA 5FU/FA Irinotekaan + 5FU/FA 5FU/FA Irinotekaan + 5FU/FA 5FU/FA
Reageerimise osakaal (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
p-väärtus p<0,001 p=0,045 p=0,005
Aja mediaan progresseerumiseni (kuud) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
p-väärtus p<0,001 Mitteoluline p=0,001
Reageerimise kestuse mediaan (kuud) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
p-väärtus Mitteoluline p=0,043 Mitteoluline
Reageerimise kestuse ja 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
stabiliseerumise
mediaan (kuud)
p-väärtus p<0,001 Mitteoluline p=0,003
Aja mediaan 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
raviefekti
kadumiseni
(kuud)
p-väärtus p=0,0014 Mitteoluline p<0,001
Elulemuse 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
mediaan (kuud)
p-väärtus p=0,028 Mitteoluline p=0,041
5FU – 5-fluorouratsiil FA – foliinhape * – protokollikohane populatsiooni analüüs
Iganädalase raviskeemi korral oli raske kõhulahtisuse esinemissagedus irinotekaani ja 5FU/FA kombinatsiooni saanud patsientidel 44,4% ja ainult 5FU/FA ravi saanud patsientidel 25,6%. Raske neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm3) esinemissagedus oli irinotekaani ja 5FU/FA kombinatsiooni saanud patsientidel 5,8% ja ainult 5FU/FA ravi saanud patsientidel 2,4%. Irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi rühmas oli aja mediaan tegevusvõime seisundi taseme kindla halvenemiseni oluliselt pikem kui ainult 5FU/FA rühmas (p=0,046). Elukvaliteeti hinnati kõnealuses III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg kindlahalvenemiseni esines irinotekaani rühmades järjepidevalt hiljem. Üldise terviseseisundi/elukvaliteedi hinnang oli irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi rühmas veidi parem, kuigi mitte oluliselt, näidates, et irinotekaani ravitõhusust on võimalik saavutada elukvaliteeti mõjutamata.
Kombinatsioon tsetuksimabiga Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni tõhusust uuriti kahes kliinilises uuringus. Kombineeritud ravi manustati kokku 356 EGFR-i ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendile, kes olid hiljuti tulemusteta saanud irinotekaani sisaldavat tsütotoksilist ravi ja kelle Karnofsky tegevusvõime seisund oli vähemalt 60 (enamikul patsientidest oli Karnofsky tegevusvõime seisund siiski ≥80). EMR 62 202-007: selles randomiseeritud uuringus võrreldi tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti). IMCL CP02-9923: ühe uuringurühmaga avatud disainiga uuring, milles 138 patsiendil uuriti kombineeritud ravi.
Nende uuringute tõhususe andmed on kokkuvõtlikult esitatud alltoodud tabelis.
Uuring Arv ORR DCR PFS (kuud) OS (kuud)
n (%) 95% CI n (%) 95% CI Mediaan 95% CI Mediaan 95% CI
Tsetuksimab + irinotekaan
EMR 62 202007 218 50 (22,9) 17,5, 29,1 121 (55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6
IMCL CP029923 138 21 (15,2) 9,7, 22,3 84 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3
Tsetuksimab
EMR 62 202007 111 12 (10,8) 5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1
CI (confidence interval) = usaldusintervall; DCR (disease control rate) = haiguse ohjamise määr (patsiendid, kellel vähemalt kuueks nädalaks saavutati täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne seisund); ORR (objective response rate) = objektiivne reageerimise määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid); OS (overall survival time) = üldine elulemus; PFS (progression-free survival) = progressioonivaba elulemus Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni tõhusus oli objektiivse reageerimise määra (ORR), haiguse ohjamise määra (DCR) ja progressioonivaba elulemuse (PFS) osas parem kui tsetuksimabi monoteraapia tõhusus. Randomiseeritud uuringus ei suudetud tõestada toimet üldisele elulemusele (riskide suhe 0,91, p=0,48).
Kombinatsioon bevatsizumabiga III faasi randomiseeritud topeltpimedas toimeainega kontrollitud kliinilises uuringus hinnati bevatsizumabi kombinatsiooni irinotekaani/5FU/FA skeemiga kui esmavalikuravi käärsoole- või pärasoolevähiga metastaatilise vähi raviks (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamisel irinotekaani/5FU/FA kombinatsioonile saadi statistiliselt oluline üldise elulemuse suurenemine. Üldise elulemusena mõõdetud kliinilist kasu täheldati patsientide kõigis eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas vanuse, soo, tegevusvõime seisundi, primaarse kasvaja lokalisatsiooni, haaratud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse alusel moodustatud rühmad. Lugege ka bevatsisumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. Uuringu AVF2107g tõhususe tulemused on kokkuvõtlikult esitatud alltoodud tabelis.
AVF2107g
Uuringugrupp 1 Irinotekaan/5FU/FA + näiv ravim Uuringugrupp 2 Irinotekaan/5FU/FA + Avastin a
Patsientide arv 411 402
Üldine elulemus
Mediaan (kuud) 15,6 20,3
95% usaldusintervall 14,29…16,99 18,46…24,18
Riskide suheb 0,660
p-väärtus 0,00004
Progressioonivaba elulemus
Mediaan (kuud) 6,2 10,6
Riskide suhe 0,54
p-väärtus <0,0001
Üldine ravile reageerimise määr
Määr (%) 34,8 44,8
95% usaldusintervall 30,2…39,6 39,9…49,8
p-väärtus 0,0036
Ravile reageerimise kestus
Mediaan (kuud) 7,1 10,4
25…75 protsentiil (kuud) 4,7…11,8 6,7…15,0
a 5 mg/kg iga kahe nädala järel b Suhteline kontrollrühm
Farmakokineetika / farmakodünaamika andmed Irinotekaaniga esinevate peamiste toksiliste toimete (nt leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) intensiivsus on seotud ekspositsiooniga (kontsentratsioonikõvera alune pindala) vanemravimile ja metaboliidile SN-38. Monoteraapia korral täheldati olulist korrelatsiooni nii irinotekaani kui ka metaboliidi SN-38 kontsentratsioonikõvera aluste pindalade ja hematoloogilise toksilisuse (leukotsüütide ja neutrofiilide arvu vähenemine madalaimal tasemel) või kõhulahtisuse intensiivsuse vahel.
5.2 Farmakokineetilised omadused
60 patsiendil tehtud I faasi uuringus, milles irinotekaani manustati 30minutilise intravenoosse infusioonina annuses 100 kuni 750 mg/m² iga kolme nädala järel, esines irinotekaani bi- või trifaasiline eliminatsiooniprofiil. Keskmine plasmakliirens oli 15 l/h/m² ja jaotusruumala maht stabiilses faasis (Vss) 157 l/m². Trifaasilise mudeli esimese faasi keskmine plasma poolväärtusaeg oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja terminaalfaasis 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli bifaasiline ja keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg 13,8 tundi. Soovitatava annuse 350 mg/m² infusiooni lõpus olid irinotekaani ja SN-38 keskmised plasma tippkontsentratsioonid vastavalt 7,7 µg/ml ja 56 ng/ml ja keskmised kontsentratsioonikõvera aluse pindala väärtused vastavalt 34 µg.h/ml ja 451 ng.h/ml. SN-38 puhul esineb suur indiviididevaheline farmakokineetiliste parameetrite muutlikkus. Irinotekaani populatsiooni farmakokineetika analüüs tehti 148 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda II faasi uuringutes raviti mitmesuguste raviskeemide ja annustega. Kolme kompartemendi mudeli abil hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid sarnased I faasi uuringutes täheldatutele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 ekspositsioon suureneb proportsionaalselt CPT-11 manustatud annusega. Nende ainete farmakokineetika on eelnevate ravikuuride arvust ja manustamisskeemist sõltumatu. In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%. Massi tasakaalu ja metabolismi uuringud 14C-märgistusega ravimiga on näidanud, et rohkem kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest väljutatakse muutumatu ravimina, millest 33% sapi vahendusel roojaga ja 22% uriiniga. Kaks metaboolset rada töötlevad vähemalt 12% annusest:
• karboksüülesteraasi vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38. SN-38 elimineeritakse peamiselt glükuroniseerimise teel ja täiendava biliaarse ja renaalse ekskretsiooniga (vähem kui 0,5% irinotekaani annusest). SN-38-glükuroniidi hüdrolüüsitakse tõenäoliselt sooles edasi;
• tsütokroom P450 3A ensüümiest sõltuvad oksüdatsioonid, mille tulemusena avaneb välimine piperidiintsükkel ja moodustub APC (aminopentanoonhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).
Muutumatu irinotekaan on plasmas peamine objekt, sellele järgneb APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38.
Ainult SN-38 omab olulist tsütotoksilist toimet.
Patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia vahemikus 1,5 kuni 3 korda üle referentsvahemiku
ülempiiri, on irinotekaani kliirens ligikaudu 40% vähenenud. Neil patsientidel saadakse irinotekaani
annusega 200 mg/m² ravimi selline ekspositsioon, mis on võrreldav normaalsete maksanäitajatega
pahaloomulise kasvajaga patsientidel annusega 350 mg/m² saadavale ekspositsioonile.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Tõestatud on irinotekaani ja SN-38 mutageenne toime in vitro kromosoomide aberratsioonitestis hiina hamstri munasarjarakkudel ning in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Amesi testis mutageenne potentsiaal neil ainetel samas puudus. Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul üks kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m² (mis on vähem kui pool soovitatavast annusest inimesel), raviga seotud kasvajatest 91 nädalat pärast ravi lõppu ei teatatud. Üksikannuse ja korduva annuse toksilisuse uuringud on irinotekaaniga tehtud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamiselt täheldati toksilisi toimeid hematopoeetilises ja lümfaatilises süsteemis. Koertel kirjeldati soolelimaskesta atroofia ja paikse nekroosiga seotud hilist tüüpi kõhulahtisust. Koertel täheldati ka alopeetsiat. Nende toimete tugevus oli annussõltuv ja need toimed olid pöörduvad.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sorbitool (E420): 45 mg Piimhape Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks väärtusele 3,5) Soolhape (pH kohandamiseks väärtusele 3,5) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaalid: 2 aastat.
Keemiline ja füüsikaline kasutusaegne stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul toatemperatuuril (15
kuni 25 °C) või 24 tunni jooksul külmkapis (2 kuni 8 °C).
Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb lahus ära kasutada kohe pärast avamist, väljaarvatud siis, kui
avamise/lahustamise/lahjendamise meetod välistab mikrobioloogilise saastumise ohu.
Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab kasutusaegse säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult. Lahjendatud või lahustatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Irinotecan Vipharm 20 mg/ml
40 mg / 2 ml:
Üks 4 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on tefloniga kaetud klorobutüülsilikoonist kork ja mis
on suletud klõpsuga eemaldatava punase kattega.
Irinotecan Vipharm 20 mg/ml
100 mg / 5 ml:
Üks 10 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on tefloniga kaetud klorobutüülsilikoonist kork ja mis
on suletud klõpsuga eemaldatava kollase kattega.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Nagu teisi kasvajavastaseid aineid, tuleb Irinotecan Vipharm’i valmistada ja käsitseda ettevaatusega. Vajalik on prillide, maski ja kinnaste kasutamine.
Kui Irinotecan Vipharm satub nahale, peske nahka kohe korralikult seebi ja veega.
Kui Irinotecan Vipharm satub limaskestale, peske seda kohe veega.
Ettevalmistamine intravenoosse infusiooni tegemiseks Nagu kõiki teisi süstitavaid ravimeid, peab Irinotecan Vipharm’i lahjendama aseptilistes tingimustes (vt lõik 6.3). Kui viaalides või pärast lahustamist esineb sadet, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete käitlemisel kehtivaid standardseid protseduurireegleid. Tõmmake kalibreeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Vipharm’i viaalist ja süstige 250 ml infusioonikotti või -pudelisse, mis sisaldab kas naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahust. Seejärel tuleb infusioonilahus konteinerit käsitsi pöörates korralikult segada.
Hävitamine Kõik lahjendamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada haiglas tsütotoksilistele ainetele kehtivate standardsete protseduuride kohaselt.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
VIPHARM S.A. ul. Przewoźników 11 03-691 Warszawa Poola
8. MÜÜGILOA NUMBER
648009
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
29.09.2009.
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009.