Irinotecan Vipharm - Irinotecan Vipharm ravimi omaduste kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Irinotecan Vipharm 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (vastab 17,33 mg
irinotekaanile).
Irinotecan Vipharm’i viaalid sisaldavad 40 mg või 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
INN. Irinotecanum
Abiained: sorbitool 45 mg naatriumhüdroksiid pH väärtuse 3,5 saavutamiseni soolhape pH väärtuse 3,5 saavutamiseni
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat Kahvatukollane läbipaistev lahus
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalse vähi raviks:
• kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata;
• monoteraapiana patsientidel, kellel ravis 5-fluorouratsiili sisaldav raviskeemiga ei ole tulemusi andnud.
Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit (EGFR) ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähi raviks, kui irinotekaani sisaldava tsütotoksiline ravi ei ole andnud tulemusi.
Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole- või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese rea raviks.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ainult täiskasvanutele. Irinotekaani infusioonilahus tuleb manustada infusiooni teel perifeersesse või tsentraalsesse veeni.
Soovitatav annustamine
Monoteraapia (varem ravi saanud patsiendile)
Irinotekaani soovitatav annus on 350 mg/m2 kehapindala kohta manustatuna intravenoosse
infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt lõigud 6.6 ja 4.4).
Kombineeritud ravi (varem ravi saanud patsientidele)
Irinotekaani ohutust ja tõhusust kombineeritud ravi korral 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega
(FA) on hinnatud järgmise raviskeemi korral (vt lõik 5.1):
• irinotekaan pluss 5FU/FA iga kahe nädala järel.
Irinotekaani soovitatav annus on 180 mg/m2 kehapindala kohta manustatuna intravenoosse
infusioonina 30 kuni 90 minuti jooksul iga kahe nädala järel, millele järgneb foliinhappe ja 5fluorouratsiili infusioon.
Teavet tsetuksimabi samaaegse manustamise annustamise ja manustamisviisi kohta lugege tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Tavaliselt kasutatakse sama irinotekaani annust, mida manustati varasema irinotekaani sisaldava raviskeemi viimaste kuuride ajal. Irinotekaani ei tohi manustada enne ühe tunni möödumist pärast tsetuksimabi infusiooni.
Teavet bevatsizumabi samaaegse manustamise annustamise ja manustamisviisi kohta lugege bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Annuse kohandamine
Irinotekaani võib manustada pärast kõigi kõrvalnähtude taandumist tasemele 0 või 1 NCI-CTC skaala (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria; Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi ja kui raviga seotud kõhulahtisus on täielikult taandunud. Järgneva infusioonravi alguses tuleb irinotekaani ja 5-FU annust asjakohastel juhtudel vähendada eelmise infusiooni ajal täheldatud raskeimate kõrvalnähtude põhjal. Raviga seotud kõrvalnähtude möödumise võimaldamiseks tuleb ravi 1...2 nädalat edasi lükata.
Järgmiste kõrvalnähtude esimesel tuleb asjakohastel juhtudel 15 kuni 20% vähendada irinotekaani ja/või 5-FU annust:
• hematoloogiline toksilisus (4. astme neutropeenia, febriilne neutropeenia (3...4. astme neutropeenia ja 2…4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste));
• mittehematoloogilised kõrvaltoimed (3…4 aste).
Tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt tuleb järgida tsetuksimabi annuse muutmise soovitusi ravimi manustamisel kombinatsioonis irinotekaaniga.
Teavet bevatsizumabi annuse muutmise kohta manustamisel kombinatsioonis irinotekaani/5-FU/FAga lugege bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Ravi kestus
Ravi irinotekaaniga tuleb jätkata seni, kuni tekib haiguse objektiivne progressioon või vastuvõetamatu toksilisus.
Patsientide erirühmad Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid
Monoteraapia.
Irinotekaani algannus määratakse patsientidele tegevusvõime seisundi tasemega ≤ 2 vere
bilirubiinisisalduse alusel (kuni kolmekordne tõus üle referentsvahemiku ülempiiri). Patsientidel,
kellel esineb hüperbilirubineemia ja protrombiini aeg üle 50%, on irinotekaani kliirens vähenenud (vt
lõik 5.2) ja seega suurenenud risk hematoloogilise toksilisuse tekkeks. Selles patsientide rühmas tuleb
üks kord nädalas teha täisvere analüüs.
• Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on kuni 1,5 korda üle referentsvahemiku ülempiiri, on irinotekaani soovitatav annus 350 mg/m2.
• Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on vahemikus 1,5 kuni 3 korda üle referentsvahemiku ülempiiri, on irinotekaani soovitatav annus 200 mg/m2.
• Patsiente, kellel bilirubiinisisaldus on üle 3 korra suurem kui referentsvahemiku ülempiir, ei tohi irinotekaaniga ravida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Andmed irinotekaani kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana puuduvad.
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole irinotekaani soovitatav kasutada, sest selles patsientide rühmas ei ole uuringuid tehtud. (vt lõigud 4.4 ja 5.2.)
Eakad patsiendid
Spetsiifilisi farmakokineetika uuringuid ei ole eakatel patsientidel tehtud. Annuse valikul selles patsientide rühmas peab olema ettevaatlik, sest neil esineb bioloogiliste funktsioonide toimivuse vähenemist sagedamini. Selles patsientide rühmas on vajalik ka intensiivsem jälgimine (vt lõik 4.4).
4.3 Vastunäidustused
• Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).
• Raske ülitundlikkus irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
• Rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.6 ja 4.4).
• Bilirubiinisisaldus >3 korda üle referentsvahemiku ülempiiri (vt lõik 4.4).
• Luuüdi raske puudulikkus.
• WHO kriteeriumite järgi tegevusvõime seisundi tase >2.
• Naistepuna samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).
Tsetuksimabi või bevatsizumabi täiendavaid vastunäidustusi lugege nende ravimite omaduste
kokkuvõtetest.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Irinotekaani tohib kasutada tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakonnas ning üksnes kasvajavastase kemoteraapia kasutamise kvalifikatsiooniga arsti juhendamisel.
Arvestades kõrvalnähtude olemust ja esinemissagedust, määratakse Irinotecan Vipharm
• riskiteguriga patsiendid, eriti need, kellel WHO kriteeriumite järgi tegevusvõime seisundi tase = 2;
• väga harvadel juhtudel, kui näib tõenäoline, et patsiendid ei järgi kõrvalnähtude ravi soovitusi (vajadus koheseks ja pikaajaliseks kõhulahtisusevastaseks raviks kombineerituna suure vedelikutarbimisega hilist tüüpi kõhulahtisuse tekkel). Selliste patsientide puhul on soovitatav range jälgimine haiglas.
Kui irinotekaani kasutatakse monoteraapiana, määratakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel manustatava kuurina. Patsientidel, kellel on vajalik hoolikam jälgimine või kellel esineb suurem risk raske neutropeenia tekkeks, võib kaaluda iganädalase manustamisskeemi kasutamist (vt lõik 5).
Hilist tüüpi kõhulahtisus
Patsiente tuleb teavitada hilist tüüpi kõhulahtisuse ohust, mis tekib ajavahemikus rohkem kui 24 tundi pärast irinotekaani manustamist kuni järgmise kuuri alguseni. Monoteraapia korral on esimese vedela väljaheite tekkeaja mediaan 5. päeval pärast irinotekaani infusiooni. Patsiendid peavad kõhulahtisuse tekkest oma arsti kiiresti teavitama ja viivitamata alustama sobivat ravi.
Kõhulahtisuse tekke risk on suurem patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnapiirkonna kiiritusravi, kellel algselt esines hüperleukotsütoos, kelle tegevusvõime seisundi tase on ≥2 ja naistel. Ebaõige ravi korral võib kõhulahtisus olla eluohtlik, eriti kui patsiendil esineb samaaegselt ka neutropeenia.
Kohe pärast esimese vedela väljaheite teket peab patsient hakkama jooma suures koguses elektrolüüte sisaldavaid jooke ja viivitamata alustama sobiva kõhulahtisusevastase raviga. Kõhulahtisusevastase ravi määrab osakond, kus irinotekaani manustati. Pärast haiglast väljakirjutamist peavad patsiendid määratud ravimid välja ostma, et nad saaksid kõhulahtisust ravima hakata kohe, kui see tekib. Lisaks sellele peavad nad kõhulahtisuse tekkimisest (ja tekkeajast) või mittetekkimisest teavitama oma arsti või osakonda, kus irinotekaani manustati.
Praegu soovitatav kõhulahtisusevastane ravi koosneb suurest annusest loperamiidist (4 mg esimene kord ja seejärel 2 mg iga kahe tunni järel). Sellist ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimase vedela väljaheite esinemist ega tohi muuta. Mitte mingil juhul ei tohi paralüütilise iileuse ohu tõttu loperamiidi sellises annuses manustada rohkem kui 48 tundi järjest ega ka vähem kui 12 tundi. Lisaks kõhulahtisusevastasele ravile tuleb juhul, kui kõhulahtisusega kaasneb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm³), profülaktiliselt manustada laia toimespektriga antibiootikumi. Lisaks antibiootikumravile on hospitaliseerimine kõhulahtisuse raviks soovitatav järgmistel juhtudel:
- kõhulahtisusega kaasneb palavik,
- raske kõhulahtisus (vajalik on intravenoosne rehüdreerimine),
- kõhulahtisus püsib pärast kõrgdoosis loperamiidravi alustamist üle 48 tunni.
Loperamiidi ei tohi anda profülaktiliselt; isegi mitte patsientidele, kellel eelnevate ravikuuride järel
esines hilist tüüpi kõhulahtisus.
Patsientidel, kellel esines raske kõhulahtisus, on järgmisteks ravikuurideks soovitatav annust
vähendada (vt lõik 4.2).
Hematoloogias
Irinotecan Vipharm-ravi ajal on soovitatav iga nädal kontrollida täisvere analüüsi. Patsiendid peavad olema teadlikud neutropeenia tekke ohust ja palaviku tähtsusest. Palavikuga neutropeeniaga (kehatemperatuur >38 °C ja neutrofiilide arv ≤1000 rakku/mm³) patsiendi peab erakorraliselt hospitaliseerima raviks laia toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega. Patsientidel, kellel esinesid rasked hematoloogilised kõrvalnähud, on järgmisteks ravikuurideks soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2). Raske kõhulahtisusega patsientidel on infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk suurem. Raske kõhulahtisusega patsientidel tuleb teha täisvere analüüs.
Maksakahjustus
Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha ravi alguses ja enne iga ravikuuri.
Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on vahemikus 1,5 kuni 3 korda üle referentsvahemiku ülempiiri,
tuleb irinotekaani kliirensi vähenemise (vt lõik 5.2) ja sellest tingitud hematoloogilise toksilisuse riski
suurenemise tõttu teha täisvere analüüs üks kord nädalas. Patsientidele, kellel bilirubiinisisaldus on >3
korda üle referentsvahemiku ülempiiri, on irinotekaan vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Iiveldus ja oksendamine
Enne iga ravikuuri Irinotecan Vipharm’iga on soovitatav profülaktiline ravi antiemeetikumidega. Iiveldusest ja oksendamisest on teatatud sageli. Patsiendid, kellel esineb oksendamine ja hilist tüüpi kõhulahtisus, tuleb esimesel võimalusel raviks hospitaliseerida.
Äge koliinergiline sündroom
Ägeda koliinergilise sündroomi tekkel (määratletud kui varast tüüpi kõhulahtisus ja mitmesugused
muud sümptomid, nagu higistamine, spasmid kõhus, pisaravool, mioos ja süljevool) tuleb kliiniliste
vastunäidustuste puudumisel (vt lõik 4.8) manustada atropiinsulfaati (0,25 mg subkutaanselt).
Astmaga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.
Ägeda ja raske koliinergilise sündroomiga patsientidel on irinotekaani järgmistel manustamiskordadel
soovitatav atropiinsulfaadi profülaktiline manustamine.
Respiratoorsed häired
Kopsuinfiltraatidena väljenduv interstitsiaalne kopsuhaigus on irinotekaanravi ajal harv. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib olla letaalne. Interstitsiaalse kopsuhaigusega tekkega potentsiaalselt seotud riskitegurite hulka kuuluvad pneumotoksiliste ravimite kasutamine, kiiritusravi ja kolooniaid stimuleerivate faktorite kasutamine. Riskiteguriga patsiente tuleb enne irinotekaanravi ja irinotekaanravi ajal respiratoorsete sümptomite suhtes tähelepanelikult jälgida.
Eakad patsiendid
Kuna eakatel patsientidel esineb bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni toimivuse vähenemist sagedamini, tuleb irinotekaani annuse valimisel eakatel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).
Soolesulgusega patsiendid
Patsiente ei tohi irinotekaaniga ravida enne soolesulguse lahendamist (vt lõik 4.3).
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Sellel patsientide rühmal ei ole uuringuid tehtud. (vt lõik 4.2.)
Muud
Irinotecan Vipharm sisaldab sorbitooli. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, ei tohi antud ravimit kasutada. Harvadel juhtudel on kõhulahtisuse ja/või oksendamise või sepsisega seotud dehüdratatsiooni episoodidega patsientidel täheldatud neerupuudulikkust, hüpotensiooni või šokki. Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid meetodeid. (vt lõik 4.6.) Irinotekaani samaaegne manustamine CYP3A4 tugeva inhibiitori (nt ketokonasool) või indutseerijaga (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepuna) võib muuta irinotekaani metabolismi ning seda tuleb vältida (vt lõik 4.5).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Välistada ei saa koostoimeid irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanil on antikoliinesteraasi aktiivsus, võivad antikoliinesteraasi aktiivsusega ravimid pikendada suksametooni neuromuskulaarset ülekannet blokeerivat toimet ja tekitada antagonistlikku toimet mittedepolariseerivatest ravimitest põhjustatud neuromuskulaarsele blokaadile.
Mitmed uuringud on näidanud, et ensüümi CYP3A indutseerivate antikonvulsantide (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) samaaegne manustamine põhjustab irinotekaani, SN-38 ja SN-38-glükuroniidi ekspositsiooni ja farmakodünaamiliste toimete vähenemist. Nende antikonvulsantide toimet peegeldas SN-38 ja SN-38G kontsentratsioonikõvera aluse pindala 50protsendiline ja suurem vähenemine. Lisaks tsütokroom P450 3A ensüümi indutseerimisele võib irinotekaani ja selle metaboliitide ekspositsiooni vähendamisel rolli mängida ka intensiivsem glükuroniseerimine ja sapiga väljutamine.
Uuring on näidanud, et ketokonasooli samaaegsel manustamisel vähenes APC (aminopentanoonhappe derivaat) kontsentratsioonikõvera alune pindala 87% ja suurenes SN-38 kontsentratsioonikõvera alune pindala 109% võrreldes ainult irinotekaani manustamisega.
Patsientidel, kes samaaegselt võtavad ravimeid, mis teadaolevalt inhibeerivad (nt ketokonasool) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) tsütokroom P450 ensüümi 3A4 metabolismi, tuleb olla ettevaatlik. Irinotekaani samaaegne manustamine selle metaboolse raja inhibiitori/indutseerijaga võib muuta irinotekaani metabolismi ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.4).
Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles irinotekaani manustati annuses 350 mg/m2 koos naistepunaga (Hypericum perforatum) annuses 900 mg, täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN38 plasmakontsentratsiooni 42% vähenemist. Naistepuna vähendab SN-38 sisaldust plasmas. Seetõttu ei tohi naistepuna koos irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).
5-fluorouratsiili/foliinhappe samaaegne manustamine kombineeritud skeemis ei muuda irinotekaani farmakokineetikat.
Puudub tõestusmaterjal, et tsetuksimab mõjutaks irinotekaani ohutusprofiili või vastupidi.
Ühes uuringus olid irinotekaani kontsentratsioonid sarnased patsientidel, kes said ravi ainult irinotekaani/5-FU/FA-ga ja kombinatsioonis bevatsisumabiga. Irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsiooni analüüsiti patsientide alarühmas (ligikaudu 30 patsienti ühes ravirühmas). SN-38 kontsentratsioon oli patsientidel, kes said irinotekaani/5-FU/FA kombinatsiooni bevatsisumabiga, keskmiselt 33% kõrgem võrreldes nendega, kes said ainult irinotekaani/5-FU/FA-d. Suurte patsientidevaheliste erinevuste ja uuringurühma väiksuse tõttu ei ole kindel, kas SN-38 sisalduse suurenemine oli tingitud bevatsisumabist. Esines vähene kõhulahtisuse ja leukopeenia esinemissageduse suurenemine. Irinotekaani/5-FU/FA ja bevatsisumabi kombinatsiooni saanud patsientidel kirjeldati rohkem irinotekaani annuse vähendamise juhtusid.
Patsientidel, kellel tekib bevatsisumabi ja irinotekaani kombinatsiooni kasutamisel raske kõhulahtisus, leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annust muuta lõigus 4.2 esitatud kirjelduse kohaselt.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Irinotekaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.
Küülikutel ja rottidel on täheldatud irinotekaani embrüotoksilist, fetotoksilist ja teratogeenset toimet.
Seega ei tohi Irinotecan Vipharm’it raseduse ajal kasutada (vt lõik 4.4).
Viljastumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Irinotecan Vipharm’i saavatel fertiilses eas naistel tuleb soovitada rasestumist vältida ja rasestumise korral viivitamata tevitada sellest oma raviarsti (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Fertiilses eas naised ja meespatsiendid peavad ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõpetamist kasutama rasestumisvastast meetodit.
Imetamine Lakteerivatel rottidel leiti piimas 14C-irinotekaani. Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Kõrvalnähtude ohu tõttu imikutel tuleb Irinotecan Vipharm-ravi ajaks imetamine katkestada (vt lõik 4.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Patsiente tuleb hoiatada 24 tunni jooksul pärast Irinotecan Vipharm’i manustamist tekkida võiva pearingluse või nägemishäirete ohu eest ja soovitada nende sümptomite esinemisel autot mitte juhtida ega masinaid käsitseda.
4.8 Kõrvaltoimed
Käesolevas lõigus kirjeldatakse irinotekaani kõrvalnähte. Puudub tõestusmaterjal, et tsetuksimab mõjutaks irinotekaani ohutusprofiili või vastupidi. Tsetuksimabiga kombinatsioonis kasutamisel olid täiendavad kõrvalnähud need, mis on oodatavad tsetuksimabi kasutamisel (nt aknetaoline lööve (88%)). Seega lugege ka tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõtet. Teabe saamiseks kõrvalnähtude kohta kasutamisel kombinatsioonis bevatsizumabiga lugege bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. 765 patsiendil, kes said soovitatavat annust 350 mg/m² monoteraapiana, ja 145 patsiendil, keda raviti irinotekaani ja 5-FU/FA kombineeritud raviskeemi alusel iga kahe nädala järel soovitatava annusega 180 mg/m², kirjeldati allpool toodud irinotekaani manustamisega potentsiaalselt või tõenäoliselt seotud kõrvalnähte. Kõrvalnähud on järgmist klassifikatsiooni kasutades toodud esinemissageduse järjekorras, nimetades kõige sagedasema esimesena: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Uuringud Väga sage Sage Harv Väga harv, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Kerge kuni mõõdukas mööduv SGPT, SGOT, aluselise fosfataasi aktiivsuse (aste 1 või 2) või bilirubiinisisalduse suurenemine seerumis (kombineeritud ravi korral). Transaminaaside, aluselise fosfataasi aktiivsuse või bilirubiinisisalduse kerge kuni mõõdukas mööduv suurenemine seerumis (monoteraapia korral). Kreatiniinisisalduse kerge kuni mõõdukas mööduv suurenemine seerumis. Bilirubiinisisalduse mööduv suurenemine seerumis (aste 3). Enamasti kõhulahtisuse ja oksendamisega seotud hüpokaleemia ja hüponatreemia. Amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse suurenemine.
Südame häired Harv Infusiooniaegne või -järgne hüpertensioon.
Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Sage Väga harv, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Neutropeenia. Trombotsütopeenia (kombineeritud ravi korral). Aneemia. Raske neutropeeniata infektsiooniepisoodid (monoteraapia korral). Trombotsütopeenia (monoteraapia korral). Palavik raske neutropeeniaga. Raske neutropeeniaga seotud infektsiooniepisoodid, mis kahel juhul lõppesid surmaga (monoteraapia korral). Raske neutropeeniaga/neutropeeniata infektsiooniepisoodid, mille üks juht lõppes surmaga (kombineeritud ravi korral). Üks trombotsüütidevastaste antikehadega perifeerse trombotsütopeenia juht.
Närvisüsteemi häired Väga harv, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Mööduvad kõnehäired.
Respiratoorsed, rindkere ja
mediastiinumi häired
Aeg-ajalt Interstitsiaalne kopsuhaigus (kopsuinfiltraadid), düspnoe (vt lõik 4.4).
Seedetrakti häired Hilist tüüpi kõhulahtisus (tekib rohkem kui 24 tundi
Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv pärast ravimi manustamist) on Irinotecan Vipharm’i annust piirav toksiline toime. Raske kõhulahtisus. Raske iiveldus ja oksendamine (monoteraapia korral). Kõhukinnisus. Raske iiveldus ja oksendamine (kombineeritud ravi korral). Kõhulahtisuse ja/või oksendamisega seotud dehüdratatsioon. Pseudomembranoosne koliit; üks bakterioloogiliselt kinnitatud juht (Clostridium difficile). Kõhulahtisuse ja/või oksendamisega seotud dehüdratatsiooni episoodidega patsientidel on täheldatud neerupuudulikkust, hüpotensiooni või šokki. Soolesulgus, iileus, seedetrakti verejooks. Koliit, sealhulgas tüfliit; isheemiline ja haavandiline koliit, sooleperforatsioon, isutus, kõhuvalu, mukosiit. Sümptomaatilised või asümptomaatilised pankreatiidi juhud.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Aeg-ajalt Pöörduv alopeetsia. Kerged nahareaktsioonid.
Lihas-skeleti ja sidekoe
kahjustused
Harv Lihaskontraktsioonid või spasmid ja paresteesia (varased toimed).
Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Neerupuudulikkus, hüpotensioon ja südame-vereringe puudulikkus sepsisega patsientidel.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Sage Palavik infektsiooni puudumisel ja ilma raske neutropeeniata (monoteraapia korral). Raske mööduv äge koliinergiline sündroom, sealhulgas sellised sümptomid nagu varast tüüpi kõhulahtisus, kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, peapööritus, nägemishäired, mioos, pisaravool, suurenenud süljevool. Raske asteenia. Palavik infektsiooni puudumisel ja ilma raske neutropeeniata (kombineeritud ravi korral).
Aeg-ajalt Kerged infusioonikoha reaktsioonid.
Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Harv Kerged allergilised reaktsioonid. Anafülaktilised/anafülaksiasarnased reaktsioonid.
Hilist tüüpi kõhulahtisus (tekib rohkem kui 24 tundi pärast ravimi manustamist) on irinotekaani annust
piirav toksiline toime.
Monoteraapia korral täheldati rasket kõhulahtisust 20% patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse
käsitluse soovitusi. Hinnatavatest ravikuuridest esines raske kõhulahtisus 14% ravikuuride ajal.
Esimese vedela väljaheite tekkeaja mediaan oli 5. päeval pärast irinotekaani infusiooni.
Kombineeritud ravi korral täheldati rasket kõhulahtisust 13,1% patsientidest, kes järgisid
kõhulahtisuse käsitluse soovitusi. Hinnatavatest ravikuuridest esines raske kõhulahtisus 3,9%
ravikuuride ajal.
Monoteraapia korral esines rasket iiveldust ja oksendamist ligikaudu 10% antiemeetikumidega ravitud
patsientidest. Kombineeritud ravi korral täheldati raske iivelduse ja oksendamise väiksemat
esinemissagedust (vastavalt 2,1% ja 2,8% patsientidest).
Irinotekaani ja/või loperamiidiga seotud kõhukinnisust on täheldatud vähem kui 10% monoteraapiat
saanud patsientidest ja 3,4% kombineeritud ravi saanud patsientidest.
Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli mööduv ja mittekumulatiivne;
madalseisu tekke mediaan oli 8. päev, sõltumata monoteraapia või kombineeritud ravi kasutamisest.
Monoteraapia korral: neutropeeniat täheldati 78,7% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv
<500 rakku/mm3) 22,6% patsientidest. Hinnatavatest ravikuuridest 18% ravikuuride ajal oli
neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm³, sealhulgas 7,6% juhtudest oli neutrofiilide arv <500 rakku/mm³.
Täielik taastumine saavutati tavaliselt 22. päevaks. Palavikku raske neutropeeniaga kirjeldati 6,2%
patsientidest ja 1,7% kuuridest. Infektsiooniepisoodid esinesid ligikaudu 10,3% patsientidest (2,5%
ravikuuride ajal), mis olid raske neutropeeniaga seotud ligikaudu 5,3% patsientidel (1,1% ravikuuride
ajal) ning millest kaks juhtu lõppes surmaga.
Aneemiat kirjeldati ligikaudu 58,7% patsientidest (8% patsientidel oli hemoglobiin <80 g/l ja 0,9%
patsientidel oli hemoglobiin <65 g/l). Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm³) täheldati 7,4%
patsientidest ja 1,8% ravikuuride ajal, sealhulgas 0,9% patsientidel ja 0,2% ravikuuride ajal oli
trombotsüütide arv ≤50 000 rakku/mm3. Praktiliselt kõik patsiendid taastusid 22. päevaks.
Kombineeritud ravi korral: neutropeeniat täheldati 82,5% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide
arv <500 rakku/mm3) 9,8% patsientidest. Hinnatavatest ravikuuridest 67,3% ravikuuride ajal oli
neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm³, sealhulgas 2,7% juhtudest oli neutrofiilide arv <500 rakku/mm³.
Täielik taastumine saavutati tavaliselt 7...8 päeva jooksul.
Palavikku raske neutropeeniaga kirjeldati 3,4% patsientidest ja 0,9% ravikuuride ajal.
Infektsiooniepisoodid esinesid ligikaudu 2% patsientidest (0,5% ravikuuride ajal), mis olid raske
neutropeeniaga seotud ligikaudu 2,1% patsientidel (0,5% ravikuuride ajal) ning millest üks juht lõppes
surmaga.
Aneemiat kirjeldati 97,2% patsientidest (2,1% patsientidest oli hemoglobiin <80 g/l).
Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm³) täheldati 32,6% patsientidest ja 21,8% ravikuuride ajal.
Rasket trombotsütopeeniat (<50 000 rakku/mm³) ei täheldatud. Teatatud on ühest
trombotsüütidevastaste antikehadega perifeerse trombotsütopeenia juhust.
Raske mööduv äge koliinergiline sündroom (9% monoteraapia korral, 1,4% kombineeritud ravi
korral), sealhulgas sümptomid nagu varast tüüpi kõhulahtisus, kõhuvalu, konjunktiviit, riniit,
hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, peapööritus,
nägemishäired, mioos, pisaravool, suurenenud süljevool (tekib 24 tunni jooksul pärast infusiooni, kaob
pärast atropiini manustamist – vt lõik 4.4).
Monoteraapia korral täheldati progresseeruvate maksametastaaside puudumisel transaminaaside,
aluselise fosfataasi aktiivsuse või bilirubiinisisalduse kerget kuni mõõdukat mööduvat suurenemist
seerumis vastavalt 9,2%, 8,1% ja 1,8% patsientidest.
Kombineeritud ravi korral täheldati progresseeruvate maksametastaaside puudumisel SGPT, SGOT,
aluselise fosfataasi aktiivsuse või bilirubiinisisalduse mööduvat suurenemist (aste 1 ja 2) vastavalt
15%, 11%, 11% ja 10% patsientidest.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest on teatatud ligikaudu kahekordsete soovitatavate terapeutiliste annuste kasutamisel, mis võib lõppeda surmaga. Kõige olulisemad teatatud kõrvalnähud olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus. Antidooti irinotekaanile teada ei ole. Rakendada tuleb maksimaalset toetavat ravi, et vältida kõhulahtisusest tingitud dehüdratatsiooni ja ravida infektsioosseid tüsistusi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Teised kasvajavastased ained; ATC-kood: L01XX19
Eksperimentaalsed andmed
Irinotekaan on kamptotetsiini poolsünteetiline derivaat. Irinotekaan on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ravimit metaboliseerib enamikes kudedes karboksüülesteraas, mille tulemusena tekib SN-38, mis on puhastatud topoisomeraas I suhtes irinotekaanist aktiivsem ja mitmes näriliste ja inimeste kasvajarakuliinis irinotekaanist tsütotoksilisem. Irinotekaani või SN-38 tingitud DNA topoisomeraas I inhibeerimise tagajärjel tekivad üheahelalise DNA kahjustused, mis blokeerivad DNA replikatsioonikahvlit ja on aluseks ravimi tsütotoksilisele toimele. Leiti, et tsütotoksiline toime on ajast sõltuv ja spetsiifiline S-faasile. In vitro leiti, et P-glükoproteiin MDR ei tunne irinotekaani ja SN-38 olulisel määral ära ja et irinotekaanil ja SN-38 on tsütotoksiline toime doksorubitsiini ja vinblastiini suhtes resistentsetele rakuliinidele. Lisaks on irinotekaanil in vivo lai kasvajavastane toime näriliste kasvajamudelites (P03 kõhunäärme duktaalne adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoomid) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoomid). Irinotekaan toimib ka Pglükoproteiini MDR ekspresseerivate kasvajate vastu (vinkristiini ja doksorubitsiini suhtes resistentne P388 leukeemia). Lisaks kasvajavastasele toimele on irinotekaani kõige olulisem farmakoloogiline toime atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.
Kliinilised andmed
Monoteraapia II/III faasi kliinilised uuringud tehti rohkem kui 980 varasemale 5FU raviskeemile mittereageerinud metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti iga kolme nädala järel. Irinotekaani tõhusust hinnati 765 patsiendil, kellel uuringusse kaasamisel oli dokumenteeritud haiguse progressioon 5FU raviskeemi kasutamisel.
III faas
Irinotekaan versus toetav ravi Irinotekaan versus 5-FU
Irinotekaan Toetav ravi Irinotekaan 5-FU
p-väärtused p-väärtused
n=183 n=90 n=127 n=129
Progressiooni- Ei ole Ei ole 33,5 * 26,7 p=0,03
vaba elulemus kuue kuu pärast (%) kohaldatav kohaldatav
Elulemus 12 kuu pärast (%) 36,2 * 13,8 p=0,0001 44,8 * 32,4 p=0,0351
Elulemuse mediaan (kuud) 9,2 * 6,5 p=0,0001 10,8 * 8,5 p=0,0351
* – statistiliselt oluline erinevus
II faasi uuringutes, milles uuriti 455 patsienti, keda raviti iga kolme nädala järel, oli progressioonivaba
elulemus kuue kuu pärast 30% ja elulemuse mediaan 9 kuud.
Aja mediaan progresseerumiseni oli 18 nädalat.
Lisaks tehti mittevõrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendil, keda raviti üks kord nädalas annusega
125 mg/m² manustatuna intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal,
millele järgnes kahenädalane puhkeperiood. Neis uuringutes oli aja mediaan progresseerumiseni 17
nädalat ja elulemuse mediaan 10 kuud. 193 patsiendi iganädalasel ravimisel algannusega 125 mg/m²
täheldati samasugust ohutusprofiili nagu ravimi manustamisel iga kolme nädala järel. Esimese vedela
väljaheite tekkimise aja mediaan oli 11. päev.
Kombineeritud ravi
III faasi uuring tehti 385 varem ravi mittesaanud metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, keda
raviti kas kahe nädala järel (vt lõik 4.2) või üks kord nädalas. Iga kahe nädala järel manustatava kuuri
1. päeval järgnes irinotekaani manustamisele annuses 180 mg/m² foliinhappe infusioon (200 mg/m² kahetunnise intravenoosse infusioonina) ja 5-fluorouratsiili manustamine (400 mg/m² intravenoosse boolussüstena, millele järgnes 600 mg/m² manustamine 22-tunnise intravenoosse infusioonina). 2. päeval manustati foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja sama skeemi järgi. Iganädalase raviskeemi korral järgnes irinotekaani manustamisele annuses 80 mg/m² foliinhappe infusioon (500 mg/m² kahetunnise intravenoosse infusioonina) ja seejärel 5-fluorouratsiili manustamine (2300 mg/m² 24-tunnise intravenoosse infusioonina) kuue nädala jooksul.
Ülalkirjeldatud kahte raviskeemi kasutavas kombineeritud ravi uuringus hinnati irinotekaani tõhusust 198 ravitud patsiendil.
Kombineeritud raviskeemid (n=198) Iganädalane ravi (n=50) Ravikuur iga kahe nädala järel (n=148)
Irinotekaan + 5FU/FA 5FU/FA Irinotekaan + 5FU/FA 5FU/FA Irinotekaan + 5FU/FA 5FU/FA
Reageerimise osakaal (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
p-väärtus p<0,001 p=0,045 p=0,005
Aja mediaan progresseerumiseni (kuud) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
p-väärtus p<0,001 Mitteoluline p=0,001
Reageerimise kestuse mediaan (kuud) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
p-väärtus Mitteoluline p=0,043 Mitteoluline
Reageerimise kestuse ja 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
stabiliseerumise
mediaan (kuud)
p-väärtus p<0,001 Mitteoluline p=0,003
Aja mediaan 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
raviefekti
kadumiseni
(kuud)
p-väärtus p=0,0014 Mitteoluline p<0,001
Elulemuse 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
mediaan (kuud)
p-väärtus p=0,028 Mitteoluline p=0,041
5FU – 5-fluorouratsiil FA – foliinhape * – protokollikohane populatsiooni analüüs
Iganädalase raviskeemi korral oli raske kõhulahtisuse esinemissagedus irinotekaani ja 5FU/FA kombinatsiooni saanud patsientidel 44,4% ja ainult 5FU/FA ravi saanud patsientidel 25,6%. Raske neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm3) esinemissagedus oli irinotekaani ja 5FU/FA kombinatsiooni saanud patsientidel 5,8% ja ainult 5FU/FA ravi saanud patsientidel 2,4%. Irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi rühmas oli aja mediaan tegevusvõime seisundi taseme kindla halvenemiseni oluliselt pikem kui ainult 5FU/FA rühmas (p=0,046). Elukvaliteeti hinnati kõnealuses III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg kindlahalvenemiseni esines irinotekaani rühmades järjepidevalt hiljem. Üldise terviseseisundi/elukvaliteedi hinnang oli irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi rühmas veidi parem, kuigi mitte oluliselt, näidates, et irinotekaani ravitõhusust on võimalik saavutada elukvaliteeti mõjutamata.
Kombinatsioon tsetuksimabiga Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni tõhusust uuriti kahes kliinilises uuringus. Kombineeritud ravi manustati kokku 356 EGFR-i ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendile, kes olid hiljuti tulemusteta saanud irinotekaani sisaldavat tsütotoksilist ravi ja kelle Karnofsky tegevusvõime seisund oli vähemalt 60 (enamikul patsientidest oli Karnofsky tegevusvõime seisund siiski ≥80). EMR 62 202-007: selles randomiseeritud uuringus võrreldi tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti). IMCL CP02-9923: ühe uuringurühmaga avatud disainiga uuring, milles 138 patsiendil uuriti kombineeritud ravi.
Nende uuringute tõhususe andmed on kokkuvõtlikult esitatud alltoodud tabelis.
Uuring Arv ORR DCR PFS (kuud) OS (kuud)
n (%) 95% CI n (%) 95% CI Mediaan 95% CI Mediaan 95% CI
Tsetuksimab + irinotekaan
EMR 62 202007 218 50 (22,9) 17,5, 29,1 121 (55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6
IMCL CP029923 138 21 (15,2) 9,7, 22,3 84 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3
Tsetuksimab
EMR 62 202007 111 12 (10,8) 5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1
CI (confidence interval) = usaldusintervall; DCR (disease control rate) = haiguse ohjamise määr (patsiendid, kellel vähemalt kuueks nädalaks saavutati täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne seisund); ORR (objective response rate) = objektiivne reageerimise määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid); OS (overall survival time) = üldine elulemus; PFS (progression-free survival) = progressioonivaba elulemus Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni tõhusus oli objektiivse reageerimise määra (ORR), haiguse ohjamise määra (DCR) ja progressioonivaba elulemuse (PFS) osas parem kui tsetuksimabi monoteraapia tõhusus. Randomiseeritud uuringus ei suudetud tõestada toimet üldisele elulemusele (riskide suhe 0,91, p=0,48).
Kombinatsioon bevatsizumabiga III faasi randomiseeritud topeltpimedas toimeainega kontrollitud kliinilises uuringus hinnati bevatsizumabi kombinatsiooni irinotekaani/5FU/FA skeemiga kui esmavalikuravi käärsoole- või pärasoolevähiga metastaatilise vähi raviks (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamisel irinotekaani/5FU/FA kombinatsioonile saadi statistiliselt oluline üldise elulemuse suurenemine. Üldise elulemusena mõõdetud kliinilist kasu täheldati patsientide kõigis eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas vanuse, soo, tegevusvõime seisundi, primaarse kasvaja lokalisatsiooni, haaratud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse alusel moodustatud rühmad. Lugege ka bevatsisumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. Uuringu AVF2107g tõhususe tulemused on kokkuvõtlikult esitatud alltoodud tabelis.
AVF2107g
Uuringugrupp 1 Irinotekaan/5FU/FA + näiv ravim Uuringugrupp 2 Irinotekaan/5FU/FA + Avastin a
Patsientide arv 411 402
Üldine elulemus
Mediaan (kuud) 15,6 20,3
95% usaldusintervall 14,29…16,99 18,46…24,18
Riskide suheb 0,660
p-väärtus 0,00004
Progressioonivaba elulemus
Mediaan (kuud) 6,2 10,6
Riskide suhe 0,54
p-väärtus <0,0001
Üldine ravile reageerimise määr
Määr (%) 34,8 44,8
95% usaldusintervall 30,2…39,6 39,9…49,8
p-väärtus 0,0036
Ravile reageerimise kestus
Mediaan (kuud) 7,1 10,4
25…75 protsentiil (kuud) 4,7…11,8 6,7…15,0
a 5 mg/kg iga kahe nädala järel b Suhteline kontrollrühm
Farmakokineetika / farmakodünaamika andmed Irinotekaaniga esinevate peamiste toksiliste toimete (nt leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) intensiivsus on seotud ekspositsiooniga (kontsentratsioonikõvera alune pindala) vanemravimile ja metaboliidile SN-38. Monoteraapia korral täheldati olulist korrelatsiooni nii irinotekaani kui ka metaboliidi SN-38 kontsentratsioonikõvera aluste pindalade ja hematoloogilise toksilisuse (leukotsüütide ja neutrofiilide arvu vähenemine madalaimal tasemel) või kõhulahtisuse intensiivsuse vahel.
5.2 Farmakokineetilised omadused
60 patsiendil tehtud I faasi uuringus, milles irinotekaani manustati 30minutilise intravenoosse infusioonina annuses 100 kuni 750 mg/m² iga kolme nädala järel, esines irinotekaani bi- või trifaasiline eliminatsiooniprofiil. Keskmine plasmakliirens oli 15 l/h/m² ja jaotusruumala maht stabiilses faasis (Vss) 157 l/m². Trifaasilise mudeli esimese faasi keskmine plasma poolväärtusaeg oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja terminaalfaasis 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli bifaasiline ja keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg 13,8 tundi. Soovitatava annuse 350 mg/m² infusiooni lõpus olid irinotekaani ja SN-38 keskmised plasma tippkontsentratsioonid vastavalt 7,7 µg/ml ja 56 ng/ml ja keskmised kontsentratsioonikõvera aluse pindala väärtused vastavalt 34 µg.h/ml ja 451 ng.h/ml. SN-38 puhul esineb suur indiviididevaheline farmakokineetiliste parameetrite muutlikkus. Irinotekaani populatsiooni farmakokineetika analüüs tehti 148 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda II faasi uuringutes raviti mitmesuguste raviskeemide ja annustega. Kolme kompartemendi mudeli abil hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid sarnased I faasi uuringutes täheldatutele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 ekspositsioon suureneb proportsionaalselt CPT-11 manustatud annusega. Nende ainete farmakokineetika on eelnevate ravikuuride arvust ja manustamisskeemist sõltumatu. In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%. Massi tasakaalu ja metabolismi uuringud 14C-märgistusega ravimiga on näidanud, et rohkem kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest väljutatakse muutumatu ravimina, millest 33% sapi vahendusel roojaga ja 22% uriiniga. Kaks metaboolset rada töötlevad vähemalt 12% annusest:
• karboksüülesteraasi vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38. SN-38 elimineeritakse peamiselt glükuroniseerimise teel ja täiendava biliaarse ja renaalse ekskretsiooniga (vähem kui 0,5% irinotekaani annusest). SN-38-glükuroniidi hüdrolüüsitakse tõenäoliselt sooles edasi;
• tsütokroom P450 3A ensüümiest sõltuvad oksüdatsioonid, mille tulemusena avaneb välimine piperidiintsükkel ja moodustub APC (aminopentanoonhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).
Muutumatu irinotekaan on plasmas peamine objekt, sellele järgneb APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38.
Ainult SN-38 omab olulist tsütotoksilist toimet.
Patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia vahemikus 1,5 kuni 3 korda üle referentsvahemiku
ülempiiri, on irinotekaani kliirens ligikaudu 40% vähenenud. Neil patsientidel saadakse irinotekaani
annusega 200 mg/m² ravimi selline ekspositsioon, mis on võrreldav normaalsete maksanäitajatega
pahaloomulise kasvajaga patsientidel annusega 350 mg/m² saadavale ekspositsioonile.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Tõestatud on irinotekaani ja SN-38 mutageenne toime in vitro kromosoomide aberratsioonitestis hiina hamstri munasarjarakkudel ning in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Amesi testis mutageenne potentsiaal neil ainetel samas puudus. Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul üks kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m² (mis on vähem kui pool soovitatavast annusest inimesel), raviga seotud kasvajatest 91 nädalat pärast ravi lõppu ei teatatud. Üksikannuse ja korduva annuse toksilisuse uuringud on irinotekaaniga tehtud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamiselt täheldati toksilisi toimeid hematopoeetilises ja lümfaatilises süsteemis. Koertel kirjeldati soolelimaskesta atroofia ja paikse nekroosiga seotud hilist tüüpi kõhulahtisust. Koertel täheldati ka alopeetsiat. Nende toimete tugevus oli annussõltuv ja need toimed olid pöörduvad.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sorbitool (E420): 45 mg Piimhape Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks väärtusele 3,5) Soolhape (pH kohandamiseks väärtusele 3,5) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaalid: 2 aastat.
Keemiline ja füüsikaline kasutusaegne stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul toatemperatuuril (15
kuni 25 °C) või 24 tunni jooksul külmkapis (2 kuni 8 °C).
Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb lahus ära kasutada kohe pärast avamist, väljaarvatud siis, kui
avamise/lahustamise/lahjendamise meetod välistab mikrobioloogilise saastumise ohu.
Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab kasutusaegse säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult. Lahjendatud või lahustatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Irinotecan Vipharm 20 mg/ml
40 mg / 2 ml:
Üks 4 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on tefloniga kaetud klorobutüülsilikoonist kork ja mis
on suletud klõpsuga eemaldatava punase kattega.
Irinotecan Vipharm 20 mg/ml
100 mg / 5 ml:
Üks 10 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on tefloniga kaetud klorobutüülsilikoonist kork ja mis
on suletud klõpsuga eemaldatava kollase kattega.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Nagu teisi kasvajavastaseid aineid, tuleb Irinotecan Vipharm’i valmistada ja käsitseda ettevaatusega. Vajalik on prillide, maski ja kinnaste kasutamine.
Kui Irinotecan Vipharm satub nahale, peske nahka kohe korralikult seebi ja veega.
Kui Irinotecan Vipharm satub limaskestale, peske seda kohe veega.
Ettevalmistamine intravenoosse infusiooni tegemiseks Nagu kõiki teisi süstitavaid ravimeid, peab Irinotecan Vipharm’i lahjendama aseptilistes tingimustes (vt lõik 6.3). Kui viaalides või pärast lahustamist esineb sadet, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete käitlemisel kehtivaid standardseid protseduurireegleid. Tõmmake kalibreeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Vipharm’i viaalist ja süstige 250 ml infusioonikotti või -pudelisse, mis sisaldab kas naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahust. Seejärel tuleb infusioonilahus konteinerit käsitsi pöörates korralikult segada.
Hävitamine Kõik lahjendamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada haiglas tsütotoksilistele ainetele kehtivate standardsete protseduuride kohaselt.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
VIPHARM S.A. ul. Przewoźników 11 03-691 Warszawa Poola
8. MÜÜGILOA NUMBER
648009
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
29.09.2009.
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009.