RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis Nucala 100 mg süstelahus süstlis Nucala 40 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis

Üks 1 ml pen-süstel sisaldab 100 mg mepolizumabi.

Nucala 100 mg süstelahus süstlis

Üks 1 ml süstel sisaldab 100 mg mepolizumabi.

Nucala 40 mg süstelahus süstlis

Üks 0,4 ml süstel sisaldab 40 mg mepolizumabi.

Mepolizumab on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja rakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis Üks 1 ml pen-süstel sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 80.

Nucala 100 mg süstelahus süstlis Üks 1 ml pen-süstel sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 80.

Nucala 40 mg süstelahus süstlis Üks 0,4 ml süstel sisaldab 0,08 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge kuni opalestseeruv, värvitu või kahvatukollane kuni kahvatupruun lahus, mille pH on 6,0...6,6 ja osmolaaalsus 415...615 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raske eosinofiilne astma

Nucala on näidustatud raske refraktaarse eosinofiilse astma täiendavaks raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 6 aasta vanusest (vt lõik 5.1).

Krooniline rinosinusiit koos nina polüüpidega (CRSwNP)

Nucala on näidustatud täiendava ravina koos intranasaalsete kortikosteroididega raske CRSwNPga täiskasvanud patsientide raviks, kelle puhul ravi süsteemsete kortikosteroididega ja/või operatsioon ei taga piisavat haiguse kontrolli.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Nucala on näidustatud täiskasvanutel täiendavaks säilitusraviks kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) korral, mida iseloomustab vere eosinofiilide arvu suurenemine ja mis ei ole allunud ravile inhaleeritava kortikosteroidi (IKS), pikatoimelise beeta-2-agonisti (LABA) ja pikatoimelise muskariiniretseptorite antagonisti (LAMA) kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

Eosinofiilne granulomatoos polüangiidiga (EGPA)

Nucala on näidustatud täiendava ravina 6-aastastele ja vanematele patsientidele, kellel on retsidiveeruv-remiteeriv või refraktaarne eosinofiilne granulomatoos polüangiidiga (EGPA).

Hüpereosinofiilne sündroom (HES)

Nucala on näidustatud täiendava ravina täiskasvanud patsientidele, kellel on ebapiisavalt kontrollitud hüpereosinofiilne sündroom ilma tuvastatava mittehematoloogilise sekundaarse põhjuseta (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

On soovitatav, et Nucala’t kirjutab välja raske refraktaarse eosinofiilse astma, CRSwNP, KOKi, EGPA või HES diagnoosimise ja ravi kogemusega arst.

Annustamine

Raske eosinofiilne astma

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest

Mepolizumabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Lapsed vanuses 6…11 aastat Mepolizumabi soovitatav annus on 40 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Nucala on ette nähtud pikaajaliseks raviks. Ravi jätkamise vajadust tuleb hinnata vähemalt kord aastas ja see põhineb arsti poolt patsiendi haiguse raskusele ja ägenemiste üle saavutatud kontrolli tasemele antud hinnangul.

CRSwNP

Täiskasvanud

Mepolizumabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Nucala on mõeldud pikaajaliseks raviks. Patsientidel, kellel ei ole pärast 24-nädalast ravi CRSwNP puhul ilmnenud ravivastust, võib kaaluda alternatiivset ravi. Mõned patsiendid, kellel on esialgne osaline ravivastus, võivad hiljem paraneda, kui ravi jätkatakse pärast 24 nädalat.

Täiskasvanud

Mepolizumabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Nucala on ette nähtud pikaajaliseks raviks. Ravi jätkamise vajadus tuleb üle vaadata vähemalt üks kord aastas, põhinedes arsti poolt patsiendi haiguse raskusele ja ägenemiste kontrolli tasemele antud hinnangul.

Täiskasvanud ja noorukid vanuses 12 aastat ja vanemad

Mepolizumabi soovitatav annus on 300 mg subkutaanselt manustatuna üks kord iga 4 nädala järel.

Mepolizumabi annustamist EGPA-ga lastel ja noorukitel vanuses 6…17 aastat toetasid modelleerimis- ja simulatsiooniandmed (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 6…11 aastat kehakaaluga ≥ 40 kg

Mepolizumabi soovitatav annus on 200 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Lapsed vanuses 6…11 aastat kehakaaluga < 40 kg

Mepolizumabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Nucala on mõeldud pikaajaliseks raviks. Ravi jätkamise vajadus tuleb üle vaadata vähemalt kord aastas, mis kindlaks tehtud arsti hinnangul patsiendi haiguse raskusastme ja sümptomite kontrolli paranemise kohta. Patsientidel, kellel tekivad EGPA eluohtlikud ilmingud, tuleb samuti hinnata ravi jätkamise vajadust, kuna Nucala't ei ole selles populatsioonis uuritud.

Täiskasvanud Mepolizumabi soovitatav annus on 300 mg subkutaanselt manustatuna üks kord iga 4 nädala järel.

Nucala on mõeldud pikaajaliseks raviks. Ravi jätkamise vajadus tuleb üle vaadata vähemalt kord aastas, mis on kindlaks tehtud arsti hinnangul patsiendi haiguse raskusastme ja sümptomite kontrolli taseme kohta. Patsientidel, kellel tekivad HES-i eluohtlikud ilmingud, tuleb samuti hinnata ravi jätkamise vajadust, kuna Nucala't ei ole selles populatsioonis uuritud.

Patsientide erirühmad

Eakad ≥ 65-aastastel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Raske eosinofiilne astma

Lapsed vanuses 6...11 aastat

Nucala 100 mg süstelahuse pulber ja 40 mg süstelahus süstlis on sobivad antud vanuserühmale manustamiseks.

Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis ja 100 mg süstelahus süstlis ei ole ette nähtud kasutamiseks antud vanuserühmas.

Alla 6-aastased lapsed

Mepolizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

CRSwNP alla 18-aastastel lastel

Ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel CRSwNP-ga lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

KOK alla 18-aastastel lastel

Puudub mepolizumabi asjakohane kasutus lastel (vanuses alla 18 aasta) KOKi näidustusel.

EGPA alla 6-aastastel lastel

Mepolizumabi ohutus ja efektiivsus ei ole alla 6-aastastel lastel tõestatud. Andmed puuduvad.

HES alla 18-aastastel lastel

Mepolizumabi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole kindlaks tehtud. Praegu olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid soovitust annustamise kohta ei saa anda.

Manustamisviis Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis või süstlis

Pen-süstel ja süstel on ette nähtud ainult subkutaanseks süstimiseks.

Nucala’t võib manustada patsient ise või abistaja, kui tervishoiutöötaja leiab, et see on sobiv ning patsient või abistaja on omandanud süstimistehnika.

6...11-aastastele lastele peab ravimit manustama tervishoiutöötaja või koolitatud hooldaja.

Kui patsient manustab ravimit ise, on soovitatavad süstekohad kõhu- ja reiepiirkond. Abistaja võib Nucala’t süstida ka õlavarre piirkonda. Annuste puhul, mis nõuavad rohkem kui ühte süsti, on soovitatav, et iga süst manustatakse vähemalt 5 cm kaugusel üksteisest.

Põhjalikud juhised pen-süstlis või süstlis Nucala subkutaanseks manustamiseks on toodud pakendi infolehe lõpus olevas kasutusjuhendis.

Nucala 40 mg süstelahus süstlis

Süstel on ette nähtud ainult subkutaanseks süstimiseks.

Nucala’t peab manustama tervishoiutöötaja või abistaja. Seda võib manustada abistaja, kui tervishoiutöötaja leiab, et see on sobiv ning abistaja on omandanud süstimistehnika.

Soovitatavad süstekohad on õlavarre-, kõhu- või reiepiirkond.

Põhjalikud juhised süstlis Nucala subkutaanseks manustamiseks on toodud pakendi infolehe lõpus olevas kasutusjuhendis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Astma või KOKi ägenemised

Mepolizumabi ei tohi kasutada astma või KOKi ägenemiste raviks.

Ravi ajal võivad tekkida astma või KOKiga seotud sümptomid või ägenemised. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui pärast ravi alustamist ei allu nende astma või KOK endiselt ravile või süveneb.

Kortikosteroidid

Kortikosteroidide manustamise järsk lõpetamine pärast mepolizumabiga ravi alustamist ei ole soovitatav. Kui kortikosteroidide annust on vaja vähendada, tuleb seda teha järk-järgult arsti järelevalve all.

Ülitundlikkus ja manustamisega seotud reaktsioonid

Mepolizumabi manustamise järgselt on tekkinud ägedad ja hilist tüüpi süsteemsed reaktsioonid, kaasa arvatud ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaksia, urtikaaria, angioödeem, lööve, bronhospasm, hüpotensioon). Need reaktsioonid tekivad üldjuhul tundide jooksul pärast ravimi manustamist, kuid mõningatel juhtudel võivad avalduda hiljem (st tüüpiliselt mõne päeva jooksul). Need reaktsioonid võivad esmakordselt tekkida ka pärast pikka aega kestnud ravi (vt lõik 4.8). Ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele alustada sobivat ravi. Parasitaarsed infektsioonid

Eosinofiilid võivad osaleda teatud helmintide põhjustatud infektsioonide immunoloogilises vastuses. Olemasolev parasitaarne infektsioon tuleb enne ravi alustamist välja ravida. Kui patsient nakatub mepolizumabiga ravi ajal ja haigus ei allu parasiitide vastasele ravile, tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist.

Madala vere eosinofiilide arvuga KOKi patsiendid

Andmed ei toeta Nucala kasutamist KOKiga patsientidel, kelle vere eosinofiilide arv on < 150 rakku/µl ning puuduvad tõendid vere eosinofiilide arvu ≥ 300 rakku/µl kohta eelneva 12 kuu jooksul.

Elundit ohustav või eluohtlik EGPA

Nucala’t ei ole uuritud patsientidel, kellel on elundit ohustavad või eluohtlikud EGPA ilmingud (vt lõik 4.2).

Eluohtlik HES

Nucala't ei ole uuritud HESi eluohtlike ilmingutega patsientidel (vt lõik 4.2).

Abiained

Ravim sisaldab polüsorbaat 80 (vt lõik 2), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 100 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud ei ole läbi viidud.

Tsütokroom P450 ensüümid, väljavoolupumbad ja valkudega seondumise mehhanismid ei osale mepolizumabi eliminatsioonis. On näidatud, et proinflammatoorsete tsütokiinide (nt IL-6) kõrgenenud tase võib hepatotsüütidel olevate kognaatretseptoritega koostoimides pärssida CYP450 ensüümide ja ravimite transporterite moodustumist, kuid raske refraktaarse eosinofiilse astma korral on süsteemsete proinflammatoorsete markerite tõus minimaalne ja puuduvad tõendid IL-5 retseptor alfa ekspressiooni kohta hepatotsüütidel. Võimalust koostoimeks mepolizumabiga loetakse seetõttu madalaks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mepolizumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Ahvidel läbib mepolizumab platsentaarbarjääri. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik kahjulik toime inimese lootele on teadmata.

Ettevaatusena on parem vältida Nucala kasutamist raseduse ajal. Nucala manustamine rasedatele tuleb kõne alla ainult juhul, kui oodatav kasu emale on suurem kui võimalikud ohud lootele.

Imetamine Puuduvad andmed mepolizumabi eritumise kohta inimese rinnapiima. Makaakidel eritus mepolizumab rinnapiima kontsentratsioonides, mis moodustasid alla 0,5% plasmakontsentratsioonist.

Rinnaga toitmise katkestamine või Nucala’ga ravi katkestamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed ravimi toime kohta fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud IL5-vastase ravi ebasoodsat toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nucala ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Raske eosinofiilne astma

Raske refraktaarse eosinofiilse astma platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes olid ravi ajal kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed peavalu (20%), süstekoha reaktsioonid (8%) ja seljavalu (6%).

CRSwNP

Platseebokontrolliga uuringus CRSwNP patsientidel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal peavalu (18%) ja seljavalu (7%).

Kolmes platseebokontrolliga uuringus KOKiga patsientidel olid ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu (10%), seljavalu (7%) ja artralgia (5%).

Platseebokontrolliga uuringus EGPAga patsientidel olid ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu (32%), süstekoha reaktsioonid (15%) ja seljavalu (13%). Süsteemsetest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest teatasid 4% EGPA patsientidest.

Platseebokontrolliga uuringus HESiga patsientidel olid ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu (13%), kuseteede infektsioon (9%), süstekoha reaktsioonid ja püreksia (kumbki 7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alltoodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida on täheldatud platseebokontrolliga raske eosinofiilse astma uuringutes patsientidel, kes said 100 mg mepolizumabi subkutaanselt (s.c.) (n=263), randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga 52-nädalases uuringus CRSwNP patsientidel, kes said 100 mg mepolizumabi s.c. (n=206), kolmes topeltpimedas platseebokontrolliga 52…104-nädalases uuringus KOKiga patsientidel, kes said 100 mg mepolizumabi s.c. (n=1043), EGPA patsientidel, kes said 300 mg mepolizumabi s.c. (n=68), topeltpimedas platseebokontrolliga 32-nädalases uuringus HES-iga patsientidel, kes said 300mg mepolizumabi s.c. (n=54) ning turuletulekujärgselt spontaansete teatiste põhjal. Ohutusandmed on saadud ka avatud jätku-uuringutest raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (n=998), kelle ravi kestuse mediaan oli 2,8 aastat (vahemik 4 nädalat kuni 4,5 aastat). Mepolizumabi ohutusprofiil 20-nädalases avatud jätku-uuringus osalenud HES-iga patsientidel (n=102) oli sarnane olulises platseebokontrolliga uuringus osalenud patsientide ohutusprofiiliga. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Infektsioonid ja Alumiste hingamisteede infektsioon Sage infestatsioonid Kuseteede infektsioon

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid (süsteemsed Sage Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja Ninakinnisus Sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired Ülakõhuvalu Sage Naha ja nahaaluskoe Ekseem Sage kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Seljavalu Sage kahjustused Artralgia** Üldised häired ja Manustamisega seotud reaktsioonid Sage manustamiskoha reaktsioonid (süsteemsed mitteallergilised * Süsteemsete reaktsioonide, sealhulgas ülitundlikkuse üldine esinemissagedus on olnud võrreldav platseeboga raske eosinofiilse astma ja KOKi uuringutes. Näited kaasnevatest ilmingutest ja nende avaldumiseni kulunud aja kirjeldus on toodud lõigus 4.4. ** Turuletulekujärgse spontaanse teavitamise põhjal. Raske astma uuringutes teatati vöötohatisest (herpes zoster) aeg-ajalt. *** Süsteemsete mitteallergiliste manustamisega seotud reaktsioonidega seotud kõige sagedasemad ilmingud raske eosinofiilse astma ja KOKi uuringutes osalenud patsientidel olid lööve, õhetus, lihasevalu ja väsimus; neid ilminguid kirjeldati harva ja vähem kui 1%-l isikutest, kes said mepolizumabi annuses 100 mg subkutaanselt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süsteemsed reaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonid CRSwNP puhul 52-nädalases platseebokontrolliga uuringus teatati süsteemsetest allergilistest (I tüüpi ülitundlikkus)reaktsioonidest 2 patsiendil (<1%) mepolizumabi 100 mg saanud rühmas ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas. Muudest süsteemsetest reaktsioonidest ei teatanud ükski patsient mepolizumabi 100 mg saanud rühmas ja 1 patsient (<1%) platseeborühmas.

Süsteemsed reaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonid KOKi puhul

52…104-nädalases platseebokontrolliga uuringus teatati süsteemsetest allergilistest reaktsioonidest (I tüüpi ülitundlikkusreaktsioonidest) 1 patsiendil (< 1%) 100 mg mepolizumabi saanud rühmas ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas. Teistest süsteemsetest reaktsioonidest teatas 4 patsienti (< 1%) 100 mg mepolizumabi saanud rühmas ja 4 patsienti (< 1%) platseeborühmas.

Kahes 52-nädalases platseebokontrolliga uuringus teatati süsteemsetest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest 4 patsiendil (< 1%) 100 mg mepolizumabi saanud rühmades ja 3 patsiendil (< 1%) platseeborühmades. Süsteemsetest mitteallergilistest reaktsioonidest teatas 7 patsienti (1%) 100 mg mepolizumabi saanud rühmades ja 10 patsienti (2%) platseeborühmades.

Süsteemsed reaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonid EGPA-ga.

52-nädalases platseebokontrolliga uuringus oli süsteemseid (allergilisi ja mitteallergilisi) reaktsioone kogenud patsientide osakaal 6% mepolizumabi 300 mg saanud rühmas ja 1% platseeborühmas. Süsteemsetest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest teatasid 4% patsientidest 300 mg mepolizumabi saanud rühmas ja 1% patsientidest platseeborühmas. Süsteemsetest mitteallergilistest reaktsioonidest (angioödeem) teatas 1 (1%) patsient 300 mg mepolizumabi saanud rühmas ja mitte ükski patsient platseeborühmas.

Süsteemsed reaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonid HESi puhul

32-nädalases platseebokontrolliga uuringus teatati 1 patsiendil (2%) süsteemsest (muust) reaktsioonist 300 mg mepolizumabi saanud rühmas (multifokaalne nahareaktsioon) ja ühelgi patsiendil platseeborühmas.

Lokaalsed süstekoha reaktsioonid

Raske eosinofiilne astma

Platseebokontrolliga uuringutes oli lokaalsete süstekoha reaktsioonide esinemissagedus 100 mg mepolizumabi ja platseebo subkutaansel manustamisel vastavalt 8% ja 3%. Need reaktsioonid olid mittetõsised, kerge kuni keskmise raskusega ning enamik neist taandus mõne päeva jooksul. Lokaalsed süstekoha reaktsioonid tekkisid peamiselt ravi alguses ja esimese kolme süsti puhul, järgnevate süstide puhul nende esinemissagedus vähenes. Kõige sagedasemad ilmingud olid valu, punetus, turse, sügelus ja põletustunne.

CRSwNP

Platseebokontrolliga uuringus esines paikseid süstekoha reaktsioone (nt erüteem, sügelus) 2%-l patsientidest, kes said mepolizumabi 100 mg, võrreldes <1%-ga platseebot saanud patsientidest.

Platseebokontrolliga uuringutes esines paikseid süstekoha reaktsioone 2%-l patsientidest, kes said ravi 100 mg mepolizumabiga, võrreldes 2%-ga platseebot saanud patsientidel. Kõige sagedamini teatatud ilmingud olid valu, turse, kihelus ja erüteem.

Platseebokontrolliga uuringus esines paikseid süstekoha reaktsioone (nt valu, erüteem, turse) 15% patsientidel, kes said mepolizumabi 300 mg, võrreldes 13% patsientidega, kes said platseebot.

Platseebokontrolliga uuringus esines paikseid süstekoha reaktsioone (nt põletustunne, sügelus) 7% patsientidel, kes said mepolizumabi 300 mg, võrreldes 4% patsientidega, kes said platseebot.

Lapsed

Raske eosinofiilne astma

Neljas 24...52-nädalase kestusega platseebokontrolliga uuringus osales kolmkümmend seitse noorukit (vanuses 12...17 aastat) (25 noorukit said mepolizumabi intravenoosselt või subkutaanselt). Avatud uuringus osalenud kolmkümmend kuus last (vanuses 6...11 aastat) said mepolizumabi subkutaanselt 12 nädala vältel. Pärast 8-nädalast ravikatkestust said 30 nendest patsientidest mepolizumabi veel 52 nädala jooksul. Ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Täiendavaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Lisaks hinnati mepolizumabi pikaajalist ohutust 9 noorukil (vanuses 12…17 aastat) ja 15 lapsel (vanuses 6…11 aastat), kes kaasati avatud jätku-uuringusse (201956). Selles uuringus said patsiendid mepolizumabi subkutaanselt keskmiselt 21,5 kuu jooksul. Täiendavaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud.

Neli noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat osalesid platseebokontrolliga uuringus 200622, üks nooruk sai 300 mg mepolizumabi ja 3 noorukit said 32 nädala jooksul platseebot. Kõik 4 noorukit jätkasid 20- nädalast avatud pikendusuuringut 205203 (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilises uuringus manustati eosinofiilse haigusega patsientidele veenisiseselt kuni 1500 mg ühekordseid annuseid ja sellega ei kaasnenud annusega seotud kõrvaltoimeid.

Mepolizumabi üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral on soovitatav vajadusel kasutada toetavat ravi koos asjakohase jälgimisega.

Edasine ravi toimub vastavalt kliinilisele näidustusele või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, teised süsteemsed hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, ATC-kood: R03DX09.

Toimemehhanism

Mepolizumab on IL-5 antagonist (IgG1 kapa), mis seondub IL-5-ga ja inhibeerib selle bioaktiivsust nanomolaarse tugevusega, blokeerides IL-5 seondumise IL-5R alfa kompleksiga rakupinnal. IL-5 on põhiline tsütokiin, mis on vastutav eosinofiilide kasvu ja diferentseerumise, värbamise, aktivatsiooni ja elulemuse eest. Patsientidel, kelle haigust juhib 2. tüüpi põletik, on IL-5-l tähtis roll protsessides, mis juhivad astma, CRSwNP, KOKi, EGPA ja HESi patogeneesi. IL-5R alfat ekspresseerivad ka teised strukturaalsete ja põletikurakkude tüübid, nt epiteelirakud, nuumrakud, plasmarakud, basofiilid, ILC-2 rakud, T-rakud, silelihasrakud, neutrofiilid ja fibroblastid. Raske astma ja CRSwNP korral on IL-5 inhibeerimist seostatud hingamisteede remodelleerumisega seotud aspektide paranemisega. Siiski ei ole toimemehhanism nendes rakkudes ja erinevate haiguste korral veel lõplikult tõestatud. Farmakodünaamilised toimed

Raske eosinofiilne astma

Pärast 100 mg annuse subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel 32 nädala jooksul vähenes raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (täiskasvanutel/noorukitel) vere eosinofiilide arv ravieelselt geomeetriliselt keskmiselt väärtuselt 290 rakku/l väärtuseni 40 rakku/l 32. nädalal (n=182); see on 84% vähenemine võrreldes platseeboga. Selline vere eosinofiilide arvu languse ulatus püsis raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (n=998), kelle ravi kestuse mediaan avatud jätku-uuringutes oli 2,8 aastat (vahemik 4 nädalat kuni 4,5 aastat). Pärast mepolizumabi subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel 52 nädala jooksul oli raske refraktaarse eosinofiilse astmaga 6...11-aastastel lastel vere eosinofiilide arv 52. nädalal vähenenud ravieelselt geomeetriliselt keskmiselt väärtuselt 306 rakku/l (n=16) väärtuseni 48 rakku/l (n=15) pärast 40 mg manustamist (kehakaalu < 40 kg puhul) ja väärtuselt 331 rakku/l väärtuseni 44 rakku/l

(n=10) pärast 100 mg manustamist (kehakaalu ≥ 40 kg puhul); vähenemine võrreldes algväärtusega oli vastavalt 85% ja 87%. Täiskasvanutel, noorukitel ja lastel täheldati sellise suurusjärgu vähenemist 4 ravinädala jooksul.

CRSwNP

CRSwNP-ga patsientidel vähenes pärast 100 mg mepolizumabi annuse manustamist subkutaanselt iga 4 nädala järel 52 nädala jooksul vere eosinofiilide arv algtasemel kuni 52. nädalani 390st (n=206) kuni 60 rakku/µl (n=126), mis vastab geomeetrilisele keskmisele vähenemisele 83% võrreldes platseeboga. Selline vähenemise ulatus täheldati 4 ravinädala jooksul ja see püsis kogu raviperioodi 52 nädala jooksul.

KOKiga patsientidel vähenes pärast mepolizumabi 100 mg annuse subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel 52 (ja kuni 104) nädala jooksul vere eosinofiilide arv geomeetriliselt keskmiselt algväärtuselt 480 rakku/µl (n=403) väärtuseni 60 rakku/µl 52. nädalal (n=257) ja 104. nädalal (n=61), mis vastab geomeetrilisele keskmisele vähenemisele 79% 52. nädalal ja 80% 104. nädalal võrreldes platseeboga. Sellist vähenemise ulatust täheldati 4 ravinädala jooksul.

EGPAga patsientidel vähenes vere eosinofiilide arv pärast 300 mg mepolizumabi annust, mida manustati 52 nädala jooksul iga 4 nädala järel subkutaanse manustamise teel, 52. nädalaks 38 rakku/µl (n=64) võrreldes geomeetrilise keskmisega 177 (n=68). Võrreldes platseeboga oli geomeetriline keskmine vähenemine 83% ja selline vähenemise ulatus täheldati 4 ravinädala jooksul.

HES-ga patsientidel (täiskasvanud/ noorukid) täheldati pärast 300 mg mepolizumabi annuse manustamist subkutaanselt iga 4 nädala järel 32 nädala jooksul vere eosinofiilide vähenemist 2 ravinädala jooksul. 32. nädalal vähenes vere eosinofiilide arv geomeetriliselt keskmiselt 1460 (n=54) kuni 70 rakku/µl (n=48) ning võrreldes platseeboga täheldati geomeetrilist keskmist vähenemist 92%. Selline vähenemise ulatus püsis veel 20 nädalat patsientidel, kes jätkasid ravi mepolizumabiga avatud pikendusuuringus.

Immunogeensus Raske eosinofiilne astma, CRSwNP, KOK, EGPA ja HES

Kooskõlas ravi eesmärgil kasutatavate valkude ja peptiidide potentsiaalselt immunogeensete omadustega võivad patsientidel ravi järgselt tekkida antikehad mepolizumabi vastu. Platseebokontrolliga raske refraktoorse eosinofiilse astma uuringutes avastati vähemalt ühe 100 mg subkutaanse mepolizumabi annuse manustamise järgselt mepolizumabi vastased antikehad 15 täiskasvanul ja noorukil 260-st (6%), 6/196 (3%) CRSwNP -ga täiskasvanust, keda raviti 100 mg annusega, 9-l 100 mg annusega ravitud KOKiga täiskasvanul 381-st (2%), 1/68 (<2%) EGPA -ga täiskasvanust, keda raviti 300 mg annusega, ja 1/53 (2%) HES -iga ravitud täiskasvanutest ja noorukitest, keda raviti 300 mg mepolizumabi annusega. Raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (n=998), kelle ravi kestuse mediaan avatud jätku-uuringutes oli 2,8 aastat (vahemik 4 nädalat kuni 4,5 aastat) või HES -ga patsientidel (n = 102), keda raviti 20 nädala jooksul, oli mepolizumabi immunogeensuse profiil sarnane platseebokontrolliga uuringutes täheldatuga. Immunogeensusandmed koguti CRSwNP-ga patsientidel 68 nädala kohta (n=68), KOKiga patsientidel 104 nädala kohta (n=127) ja EGPAga patsientidel 60 nädala kohta (n=65). Raske refraktaarse eosinofiilse astmaga 6...11-aastastel lastel avastati vähemalt ühe mepolizumabi 40 mg (kehakaalu < 40 kg puhul) või 100 mg annuse (kehakaalu ≥ 40 kg puhul) subkutaanse manustamise järgselt mepolizumabi vastased antikehad 2 lapsel 35-st (6%) uuringu lühikese algfaasi

jooksul. Uuringu pikaajalise faasi jooksul ei tuvastatud ühelgi lapsel mepolizumabi vastaseid antikehi. Neutraliseerivad antikehad leiti ühel täiskasvanud uuritaval kellel on raske refraktoorne eosinofiilne astma ja ei leitud neil kellel oli CRSwNP, KOK, EGPA või HES. Mepolizumabi vastased antikehad ei mõjutanud enamikel patsientidel märgatavalt mepolizumabi farmakokineetikat ja farmakodünaamikat, samuti puudus korrelatsioon antikehade tiitri ja vere eosinofiilide arvu muutuse vahel.

Kliiniline efektiivsus

Raske eosinofiilne astma

Mepolizumabi efektiivsust raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas paralleelsete rühmadega 24...52-nädalase kestusega kliinilises uuringus 12-aastastel ja vanematel patsientidel. Nendel patsientidel puudus kas kontroll astmanähtude üle (vähemalt kaks rasket ägenemist eelneva 12 kuu jooksul) praeguse standardravi kasutamisel, mis sisaldas vähemalt suurtes annuses inhaleeritavaid kortikosteroide pluss täiendavat säilitusravi, või nad olid sõltuvad süsteemsetest kortikosteroididest. Täiendav säilitusravi sisaldas pikatoimelisi beeta -adrenomimeetikume (LABA), leukotrieeni antagoniste, pikatoimelisi muskariiniretseptorite antagoniste (LAMA), teofülliini ja suukaudseid kortikosteroide. Kahte ägenemiste uuringusse MEA112997 ja MEA115588 kaasati kokku 1192 patsienti, kellest 60% olid naised ja kelle keskmine vanus oli 49 aastat (vahemik 12...82). Säilitusravina suukaudseid kortikosteroide saanud patsientide osakaal oli vastavalt 31% ja 24%. Patsientidel pidi olema anamneesis kaks või enam suukaudset või süsteemset kortikosteroidravi vajanud rasket astma ägenemist viimase 12 kuu jooksul ning ravieelne kopsufunktsiooni langus (bronhodilataatori manustamise eelne FEV < 80% täiskasvanutel ja < 90% noorukitel). Keskmine ägenemiste arv eelneva aasta jooksul oli 3,6 ja keskmine eeldatav bronhodilataatori manustamise eelne FEV oli 60%. Patsiendid jätkasid uuringute ajal eelnevalt kasutatud astmaravimi manustamist. Suukaudse kortikosteroidi annuse vähendamise uuringusse MEA115575 kaasati kokku 135 patsienti (55% olid naised; keskmine vanus 50 aastat), kes said igapäevaselt suukaudseid kortikosteroide (5...35 mg ööpäevas) ja suures annuses inhaleeritavaid kortikosteroide pluss täiendavat säilitusravi. Erinevate annuste efektiivsuse uuring MEA112997 (DREAM)

52-nädalase kestusega randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelsete rühmadega mitmekeskuselises uuringus MEA112997, kus osales 616 raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsienti, vähenesid 75 mg, 250 mg või 750 mg mepolizumabi veenisisesel manustamisel märkimisväärselt kliiniliselt olulised astma ägenemised (mida määratleti kui suukaudsete/süsteemsete kortikosteroidide kasutamist ja/või hospitaliseerimist ja/või erakorralise meditsiini osakonna külastust vajavat astma süvenemist) võrreldes platseeboga (vt tabel 1).

Tabel 1: Kliiniliselt oluliste ägenemiste esinemissagedus 52. nädalal ravikavatsuslikus (intent-to- treat) populatsioonis Ägenemiste 1,24 1,46 1,15 2,40 esinemissagedus aastas Protsentuaalne 48% 39% 52% vähenemine Esinemissageduste 0,52 (0,39; 0,69) 0,61(0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64) suhe (95% CI) p-väärtus <0,001 <0,001 <0,001 -

Ägenemiste vähenemise uuring MEA115588 (MENSA)

MEA115588 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelsete rühmadega mitmekeskuseline uuring, mis hindas täiendava ravina kasutatud mepolizumabi efektiivsust ja ohutust 576-l patsiendil raske refraktaarse eosinofiilse astmaga, mida määratleti kui perifeerse vere eosinofiilide arvu  150 rakku/μl ravi alguses või  300 rakku/μl viimase 12 kuu jooksul.

Patsiendid said 100 mg mepolizumabi subkutaanselt, 75 mg mepolizumabi intravenooselt või platseebot üks kord iga 4 nädala järel 32 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniliselt oluliste astma ägenemiste esinemissagedus ning selle vähenemine, mis oli mõlemas mepolizumabi rühmas platseeboga võrreldes kliiniliselt oluline (p<0,001). Tabelis 2 on toodud esmase ja teiseste tulemusnäitajate tulemused subkutaanset mepolizumabi või platseebot saanud patsientidel.

Tabel 2: Esmase ja teiseste tulemusnäitajate tulemused 32. nädalal ravikavatsuslikus populatsioonis (MEA115588)

Esmane tulemusnäitaja

Kliiniliselt oluliste ägenemiste esinemissagedus Ägenemiste esinemissagedus aastas 0,83 1,74

Protsentuaalne vähenemine 53% - Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,47 (0,35, 0,64) p-väärtus <0,001 Teisesed tulemusnäitajad

Hospitaliseerimist/erakorralise meditsiini osakonna külastust vajanud ägenemiste esinemissagedus

Ägenemiste esinemissagedus aastas 0,08 0,20 Protsentuaalne vähenemine 61% _ Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,39 (0,18; 0,83) p-väärtus 0,015 Hospitaliseerimist vajanud ägenemiste esinemissagedus

Ägenemiste esinemissagedus aastas 0,03 0,10 Protsentuaalne vähenemine 69% _ Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,31 (0,11; 0,91) p-väärtus 0,034 Bronhodilataatori manustamise eelne FEV (ml) 32. nädalal Ravieelne väärtus (SD) 1730 (659) 1860 (631) Keskmine muutus võrreldes 183 (31) 86 (31) ravieelsega (SE) Erinevus (mepolizumab vs. platseebo) 98 95% CI (11; 184) p-väärtus 0,028 St. George’i respiratoorne küsimustik (SGRQ) 32. nädalal

Ravieelne väärtus (SD) 47,9 (19,5) 46,9 (19,8) Keskmine muutus võrreldes -16,0 (1,1) -9,0 (1,2) ravieelsega (SE) Erinevus (mepolizumab vs. platseebo) -7,0

95% CI (-10,2; -3,8) p-väärtus <0,001

Ägenemiste esinemissageduse vähenemine ravieelse vere eosinofiilide arvu järgi

Tabelis 3 on toodud kahe ägenemiste uuringu (MEA112997 ja MEA115588) kombineeritud analüüsi tulemused ravieelse vere eosinofiilide arvu järgi. Ägenemiste esinemissagedus platseeborühmas suurenes koos ravieelse vere eosinofiilide arvu suurenemisega. Esinemissageduse vähenemine mepolizumabi toimel oli suurem suurema vere eosinofiilide arvuga patsientidel. Tabel 3: Kliiniliselt oluliste ägenemiste esinemissageduse kombineeritud analüüs ravieelse vere eosinofiilide arvu järgi raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel

MEA112997+MEA115588 <150 rakku/l n 123 66 Ägenemiste esinemissagedus aastas 1,16 1,73 Mepolizumab vs. platseebo Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,67 (0,46; 0,98) --- 150...<300 rakku/l n 139 86 Ägenemiste esinemissagedus aastas 1,01 1,41 Mepolizumab vs. platseebo Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,72 (0,47; 1,10) --- 300...<500 rakku/l n 109 76 Ägenemiste esinemissagedus aastas 1,02 1,64 Mepolizumab vs. platseebo Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,62 (0,41; 0,93) --- 500 rakku/l n 162 116 Ägenemiste esinemissagedus aastas 0,67 2,49 Mepolizumab vs. platseebo Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,27 (0,19; 0,37) ---

Suukaudse kortikosteroidi annuse vähendamise uuring MEA115575 (SIRIUS)

Uuringus MEA115575 hinnati subkutaanselt manustatud 100 mg mepolizumabi toimet säilitusravina kasutatud suukaudsete kortikosteroidide (oral corticosteroids, OCS) vajaduse vähendamisele, säilitades samal ajal astmakontrolli raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel. Patsientidel oli vere eosinofiilide arv 150/L ravieelselt või 300/l 12 kuu jooksul enne skriiningut. Patsientidele manustati raviperioodi jooksul mepolizumabi või platseebot üks kord iga 4 nädala järel. Patsiendid jätkasid uuringu ajal eelnevalt kasutatud astmaravimi manustamist, välja arvatud suukaudsed kortikosteroidid, mille annust vähendati iga 4 nädala järel OCS annuse vähendamise faasis (nädalad 4...20), kuni püsis kontroll astmanähtude üle.

Uuringusse kaasati kokku 135 patsienti: keskmine vanus oli 50 aastat, 55% olid naised ja 48% olid saanud suukaudset steroidravi vähemalt 5 aasta jooksul. Ravieelne keskmine prednisooniga samaväärne annus oli ligikaudu 13 mg ööpäevas.

Esmane tulemusnäitaja oli suukaudse kortikosteroidi ööpäevase annuse protsentuaalne vähenemine (nädalad 20...24), mille puhul säilis astmakontroll, kindlaksmääratud annuse vähendamise kategooriate järgi (vt tabel 4). Eelnevalt kindlaksmääratud kategooriad hõlmasid protsentuaalseid langusi annuse 90...100% vähendamisest kuni prednisooni annuse mittevähendamiseni alates optimeerimisfaasi lõpust. Võrdlus mepolizumabi ja platseebo vahel oli statistiliselt oluline (p=0,008).

Tabel 4: Esmase ja teiseste tulemusnäitajate tulemused uuringus MEA115575 Esmane tulemusnäitaja

OCS annuse protsentuaalne vähenemine võrreldes ravieelsega (nädalad 20...24)

90%...100% 16 (23%) 7(11%) 75%...<90% 12 (17%) 5 (8%) 50%...<75% 9 (13%) 10 (15%) >0%...<50% 7 (10%) 7(11%) OCS annuse mittevähenemine/ 25 (36%) 37 (56%) astmakontrolli puudumine/ ravi lõpetamine Šansside suhe (95% CI) 2,39 (1,25; 4,56) p-väärtus 0,008 Teisesed tulemusnäitajad (nädalad 20-24)

OCS ööpäevase annuse vähenemine 10 (14%) 5 (8%) 0 mg-ni ööpäevas Šansside suhe (95% CI) 1,67 (0,49; 5,75) p-väärtus 0, 414 OCS ööpäevase annuse vähenemine 37 (54%) 21 (32%) ≤ 5mg-ni ööpäevas Šansside suhe (95% CI) 2,45 (1,12; 5,37) p-väärtus 0,025 Ravieelsega võrreldud OCS ööpäevase 50,0 (20,0, 75,0) 0,0 (-20,0, 33,3) annuse % vähenemise mediaan (95% CI) Erinevuse mediaan (95% CI) -30,0 (-66,7; 0,0) p-väärtus 0,007

Raske refraktaarse eosinofiilse astma avatud jätku-uuringud MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) ja 201312 (COSMEX)

Raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (n=998), kelle ravi kestuse mediaan avatud jätku-uuringutes MEA115666, MEA115661 ja 201312 oli 2,8 aastat (vahemik 4 nädalat kuni 4,5 aastat), oli mepolizumabi pikaajaline efektiivsusprofiil üldiselt kooskõlas kolmes platseebokontrolliga uuringus täheldatuga.

Krooniline ninakõrvalkoopapõletik koos ninapolüüpidega (CRSwNP)

Uuring 205687 (SYNAPSE) oli 52-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles hinnati 407 patsienti vanuses 18 aastat ja vanemad, kellel oli CRSwNP. Uuringus osalevatel patsientidel pidi ninaobstruktsiooni VAS (visuaalne analoogskaala) sümptomite skoor olema >5 maksimaalsest 10-st, üldine VAS-sümptomite skoor >7 maksimaalsest 10-st ja endoskoopiline kahepoolne NP skoor 5 maksimaalsest 8-st (minimaalne skoor 2 mõlemas

ninasõõrmes). Patsientidel peab olema olnud vähemalt üks eelnev nina polüüpide operatsioon eelneva 10 aasta jooksul. Patsiendid said 100 mg mepolizumabi või platseebo annust, mida manustati subkutaanselt üks kord iga 4 nädala tagant lisaks intranasaalsele kortikosteroidravile.

Esmased kaastulemusnäitajad olid muutus võrreldes algtasemega kogu endoskoopilise NP-skoori osas 52. nädalal ja muutus võrreldes algtasemega keskmise ninaobstruktsiooni VAS-skoori osas nädalate 49...52 jooksul. Peamine teisene tulemusnäitaja oli aeg kuni esimese NP operatsioonini kuni 52. nädalani (operatsioonina käsitleti mis tahes protseduuri, mis hõlmab tegevust, mille tulemuseks on sisselõige ja kudede eemaldamine [nt polüpektoomia] ninaõõrmes). Mepolizumabi saanud patsientidel paranes (vähenes) 52. nädalal oluliselt rohkem endoskoopiline NP üldskoor ja ninaobstruktsiooni VAS-skoor nädalate 49...52 jooksul võrreldes platseeboga ning kõik sekundaarsed tulemusnäitajad olid statistiliselt olulised mepolizumabi kasuks (vt tabel 5 ja joonis 1).

Tabel 5: Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate tulemuste kokkuvõte (ravikavatsuslik populatsioon). Kaasnevad esmased tulemusnäitajad Endoskoopiline koguskoor 52. nädalal a Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 6,0 (0; 8) 5,0 (2; 8) Keskmine muutus võrreldes algtasemega 0,0 -1,0 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -0,73 (-1,11; -0,34) ≥1-punktiline paranemine, n (%) 57 (28) 104 (50) ≥2-punktiline paranemine, n (%) 26 (13) 74 (36) Ninaobstruktsiooni VAS-skoor (49.-52. nädal) a Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 9,14 (5,31; 10,00) 9,01 (6,54; 10,00) Keskmine muutus võrreldes algtasemega -0,82 -4,41 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -3,14 (-4,09; -2,18) >1-punktiline paranemine, n (%) 100 (50) 146 (71) ≥3-punktiline paranemine, n (%)d 73 (36) 124 (60) Peamised teisesed tulemusnäitajad Aeg esimese nina polüüpide operatsioonini Operatsiooniga osalejad 46 (23) 18 (9) Riskisuhe (mepolizumab/plazebo) (95% CI) e 0,43 (0,25; 0,76) p-väärtus e 0,003 Muud teisesed tulemusnäitajad Üldine VAS-skoor (nädalad 49-52) a Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 9,20 (7,21; 10,00) 9,12 (7,17; 10,00) Keskmine muutus võrreldes algtasemega -0,90 -4,48 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -3,18 (-4,10; -2,26) ≥2,5-punktiline paranemine (%)f 40 64 SNOT-22 koguskoor 52. nädalal a, g n 198 205 Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 64,0 (19; 110) 64,0 (17; 105) Keskmine muutus võrreldes algtasemega -14,0 -30,0 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -16,49 (-23,57;-9,42) ≥28-punktiline paranemine (%)f 32 54

Patsiendid, kes vajasid süsteemseid kortikosteroide ninapolüüpide tõttu kuni 52. nädalani. Patsientide arv, kellel olin ≥1 ravikuur 74 (37) 52 (25) Tõenäosuse määr võrreldes platseeboga (95% CI)h 0,58 (0,36; 0,92) p-väärtus b 0,020 Kombineeritud VAS-skoor - ninasümptomid (49. kuni 52. nädal) a, i Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 9,18 (6,03; 10,00) 9,11 (4,91; 10,00) Keskmine muutus võrreldes algtasemega -0,89 -3,96 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI)c -2,68 (-3,44; -1,91) ≥2-punktiline paranemine (%)f 40 66 Lõhnataju kadumise VAS-skoor (49-52. nädal) a Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 9,97 (6,69; 10,00) 9,97 (0,94; 10,00) Keskmine muutus võrreldes algtasemega 0,00 -0,53 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -0,37 (-0,65; -0,8) ≥3-punktiline paranemine (%) f 19 36 a Patsientidele, kellel oli enne visiiti ninaoperatsioon/sinuplastika, määrati nende halvim täheldatud tulemus enne ninaoperatsiooni/sinuplastikat. Neile, kes loobusid uuringust ilma ninaoperatsiooni/sinuplastikata, määrati nende halvim täheldatud skoor enne uuringust loobumist. b Põhineb Wilcoxoni ristsumma testil. c Kvantiilregressioon koos ravigrupi, geograafilise piirkonna, algskoori ja log(e) algtaseme eosinofiilide arvuga. d Ninaobstruktsiooni VAS-i kolme punkti paranemine on määratletud kui oluline muutus patsiendisisese hindamise puhul. e Hinnatud Coxi proportsionaalse ohumudeli alusel, mille kovariandid on järgmised: ravigrupp, geograafiline piirkond, algtaseme endoskoopiline koguskoor (tsentraalselt loetud), algtaseme ninaobstruktsiooni VAS, log(e) algtaseme eosinofiilide arv veres ja varasemate operatsioonide arv (1, 2, >2 kui ordinaalväärtus). f Paranemise künnis on määratletud kui selle hinnangu jaoks oluline patsiendisisese muutuse väärtus. g Paranemist on täheldatud kõigis 6 CRSwNPga seotud sümptomite ja mõju valdkonnas. h Analüüs, milles kasutati logistilist regressioonimudelit koos kovariantidega, mille hulka kuulusid ravigrupp, geograafiline piirkond, ninakinnisuse OCS-kuuuride arv viimase 12 kuu jooksul (0, 1, >1 kui ordinaal), algtasemel endoskoopiliste ninapolüüpide koguskoor (tsentraalselt loetud), algtasemel ninakinnisuse VAS-skoor ja log(e) algtasemel eosinofiilide arv veres. i Ninaobstruktsiooni, ninavooluse, lima kurgus ja lõhnataju kadumise kombineeritud VAS-skoor. Aeg esimese NP operatsioonini

52-nädalase raviperioodi jooksul oli mepolizumabi grupi patsientidel väiksem tõenäosus läbida NP- operatsioon kui platseeborühma patsientidel. Operatsiooni risk oli raviperioodi jooksul oluliselt väiksem, 57% võrra mepolizumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseebo rühmaga (riskitiheduste suhe: 0,43; 95% CI 0,25; 0,76; p=0,003).

Joonis 1: Kaplan Meier’i kõver aja kohta esimese nina polüüpide operatsioonini

Platseebo (N=201) Mepolizumab 100 mg SC (N=206) Sü nd mu se tõe näo sus (%)

Ohustatud isikute arv

Post-hoc analüüs operatsiooniga patsientide osakaalu kohta näitas, et operatsiooni tõenäosus vähenes 61% võrreldes platseeboga (OR: 0,39, 95% CI: 0,21; 0,72; p= 0,003).

CRSwNP patsiendid, kellel on kaasuv astma

289 (71%) kaasuva astmaga patsiendi puhul näitasid eelspetsifitseeritud analüüsid, et mepolizumabi 100 mg saanud patsientide puhul paranesid kaasuvad tulemusnäitajad, mis olid kooskõlas üldpopulatsioonis täheldatud paranemisega võrreldes platseeboga. Lisaks paranes nendel patsientidel 52. nädalal võrreldes algväärtusega astmakontroll, mõõdetuna astmakontrolli küsimustikuga (ACQ 5), mepolizumab 100 mg puhul võrreldes platseeboga rohkem (mediaanne muutus [Q1, Q3] vastavalt - 0,80 [-2,20; 0,00] ja 0,00 [-1,10; 0,20]).

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Uuring 208657 (MATINEE)

52…104-nädalases randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskulises uuringus (208657, MATINEE) hinnati standardravile lisatud mepolizumabi (100 mg s.c. iga 4 nädala järel) efektiivsust 804-l täiskasvanud patsiendil alates 40 aasta vanusest, kellel oli eosinofiilse fenotüübiga KOK. Patsientidel pidi olema vere eosinofiilide arv ≥ 300 rakku/µl skriiningu ajal või ≥ 300 rakku/µl eelneva 12 kuu jooksul. Kõik patsiendid said uuringu kestel inhaleeritavat kolmikravi (IKS, pikatoimeline beeta-agonist ja pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist). Uuringusse kaasatud patsientidel esines mõõdukas kuni väga raske õhuvoolu takistus (bronhodilataatori manustamise järgne FEV 20...80% eeldatavast), puudus varasem või samaaegne astma anamnees ning eelneva 12 kuu jooksul oli esinenud ägenemisi (vähemalt üks haiglaravi vajanud raske ägenemine või kaks mõõdukat ägenemist, mis vajasid ravi süsteemsete kortikosteroididega koos antibiootikumidega või ilma) hoolimata inhaleeritavate kortikosteroidide pluss veel 2 säilitusravimi regulaarsest kasutamisest vähemalt 3 kuu jooksul enne skriiningut. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata mepolizumabi efektiivsust mõõdukate (määratleti kui suukaudsete/süsteemsete kortikosteroididega ja/või antibiootikumidega ravi vajavat KOKi sümptomite

halvenemist) või raskete ägenemiste (määratleti kui haiglaravi vajavaid või surmaga lõppevaid ägenemisi) aastasele määrale. Sümptomite ja tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati mõõdiku CAT (COPD Assessment Test, KOKi hindamise test) ravivastuse analüüsi (määratleti kui skoori vähenemist 2 või enama võrra algväärtusest), küsimustiku SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) ravivastuse analüüsi (määratleti kui skoori vähenemist 4 või enama võrra algväärtusest) ning E-RS: COPD (Evaluating Respiratory Symptoms in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, respiratoorsete sümptomite hindamine kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral) ravivastuse analüüsi (määratleti kui skoori vähenemist 2 või enama võrra algväärtusest).

Patsientide demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused on toodud tabelis 6.

Tabel 6: Demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused uuringus MATINEE (mITT populatsioon)

Patsientide vanus (a), keskmine (SD) 66 (8,0) Naised, n (%) 253 (31) Europiidse rassi esindajad, n (%) 673 (84)

Praegused suitsetajad, n (%) 222 (28) Keskmine suitsetamise anamnees (pakkaastad), keskmine (SD) 43,0 (24,88) KOKi kestus (a), keskmine (SD) 10,0 (6,28)

mMRC skoor ≥ 2 (vahemik 0...4), n (%) 611 (76) Ainult emfüseema, n (%) 252 (31) Ainult krooniline bronhiita, n (%) 338 (42) Emfüseem ja krooniline bronhiita, n (%) 143 (18)

Mõõdukas õhuvoolu takistus: FEV ≥ 50% kuni < 80% eeldatavast, n (%) 349 (43) Raske õhuvoolu takistus: FEV ≥ 30% kuni < 50% eeldatavast, n (%) 340 (42) Väga raske õhuvoolu takistus: FEV < 30% eeldatavast, n (%) 110 (14) Bronhodilataatori järgne FEV % eeldatavast, keskmine (SD) 48,2 (15,77) Bronhodilataatori järgne FEV /FVC suhe, keskmine (SD) 0,49 (0,124) Mõõdukate või raskete ägenemiste arv eelneva aasta jooksul, keskmine 2,3 (0,94) (SD) Üks või rohkem rasket ägenemist eelneva aasta jooksul, n (%) 165 (21) CAT skoor, keskmine (SD) 19,2 (6,85) SGRQ skoor, keskmine (SD) 54,6 (17,80) E-RS: COPD skoor, keskmine (SD) 13,05 (6,790) Geomeetriline keskmine eosinofiilide arv skriiningul, rakku/µl (95% CI) 480 (470, 490) mITT = modifitseeritud ravikavatsuslik, SD = standardhälve, mMRC = modified Medical Research Council, FEV = forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht, FVC = forsseeritud vitaalkapatsiteet, CAT = COPD Assessment Test, SGRQ = St. George’s Respiratory Questionnaire, E-RS: COPD = Evaluating Respiratory Symptoms in COPD a KOKi tüüp põhines uurija hinnangul. 544 patsienti (68%) teatas kroonilise bronhiidi sümptomitest SGRQ põhjal. Ägenemised 100 mg mepolizumabiga ravitud patsientide seas esines mõõdukate/raskete ägenemiste aastase määra statistiliselt oluline vähenemine ja mõõdukate/raskete ägenemiste väiksem risk võrreldes platseeboga; lisaks vähenes raskete ägenemiste aastane määr (vt tabel 7).

Tabel 7: KOKi ägenemise tulemusnäitajad uuringus MATINEE (mITT populatsioon)

Mõõdukatea või rasketeb ägenemiste määr Ägenemiste määr aastas 0,80 1,01

Määra protsentuaalne vähenemine 21% Määrade suhe võrreldes platseeboga 0,79 (95% CI) (0,66; 0,94) p-väärtus 0,011

Aeg esimese mõõdukaa või raskeb ägenemiseni Mediaanaeg esimese 419 321 ägenemisenic (päevad)

Riski protsentuaalne vähenemine 23% Riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,77 (95% CI) (0,64; 0,93) p-väärtus 0,009

Harvad raskedb ägenemisedd Ägenemiste määr aastas 0,10 0,15 Määra protsentuaalne vähenemine 34% Määrade suhe võrreldes platseeboga 0,66 (95% CI) (0,43; 1,01) a Mõõdukaid ägenemisi määratleti kui suukaudsete/süsteemsete kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega ravi vajavat KOKi sümptomite halvenemist b Raskeid ägenemisi määratleti kui haiglaravi vajavaid või surmaga lõppevaid ägenemisi c Kaplani-Meieri hinnang d Esmase tulemusnäitaja komponent, mitmesuse suhtes kohandamata analüüs

Kopsufunktsioon

52. nädalal ei täheldatud otsest toimet kopsufunktsioonile (bronhodilataatori manustamise eelne FEV ) patsientidel, kes said 100 mg mepolizumabi s.c. võrreldes platseeboga; mepolizumabi puhul oli keskmine muutus algväärtusest 30,2 ml ja platseebo puhul 35,6 ml (erinevus -5,4 ml; 95% CI: -56,2; 45,4). Tervisega seotud elukvaliteedi hindamised

Sümptomite ja tervisega seotud elukvaliteedi tulemusnäitajate (CAT, SGRQ ja E-RS: COPD) tulemused ei olnud statistiliselt olulised. SGRQ ravivastuse (määratleti kui skoori vähenemist 4 või enama võrra algväärtusest) saavutanute protsent 52. nädalal oli 100 mg mepolizumabi puhul 50% ja platseebo puhul 46% (šansside suhe 1,17; 95% CI: 0,87; 1,57).

Eosinofiilne granulomatoos polüangiidiga (EGPA)

MEA115921 oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga 52-nädalane uuring, milles hinnati 136 EGPAga täiskasvanud patsienti, kellel esines retsidiivne või refraktaarne haigus ja kes said stabiilset suukaudset kortikosteroidravi (OCS; ≥7,5 kuni 50 mg prednisolooni/prednisooni ööpäevas) koos stabiilse immunosupressiooniga (välja arvatud tsüklofosfamiid) või ilma selleta. Uuringu ajal oli lubatud muu standardne taustaravi. Viiskümmend kolm protsenti (n=72) said samaaegselt ka stabiilset immunosupressiivset ravi. Uuringust MEA115921 jäeti välja patsiendid, kellel oli elundit ohustav või eluohtlik EGPA. Patsiendid said kas 300 mg mepolizumabi või platseebo annust, mida manustati subkutaanselt üks kord iga 4 nädala tagant lisaks prednisoloonile/prednisoonile koos immunosupressiivse raviga või ilma selleta. OCS annust vähendati uurija äranägemisel.

Remissioon

Esmased kaastulemusnäitajad olid remissiooni kogupikkus, mis oli määratletud kui Birminghami vaskuliidi aktiivsuse skoor (BVAS) = 0 ja prednisolooni/rednisooni annus ≤4 mg/ööpäevas, ning remissioonis olevate patsientide osakaal nii 36 kui ka 48 ravinädalal. BVAS=0 tähendab, et aktiivne vaskuliit puudub.

Võrreldes platseeboga saavutasid 300 mg mepolizumabi saanud patsiendid oluliselt pikema remissiooniaja. Lisaks saavutas võrreldes platseeboga oluliselt suurem osa mepolizumabi 300 mg saavatest patsientidest remissiooni nii 36. kui ka 48. nädalal (tabel 8).

Mõlema kaasneva tulemusnäitaja puhul, võrreldes platseeboga, oli mepolizumabi 300 mg ravi järgselt täheldatud soodne mõju olemas sõltumata sellest, kas patsiendid said lisaks kortikosteroididele ka immunosupressiivset ravi.

Kasutades sekundaarse tulemusnäitaja remissiooni määratlust BVAS=0 pluss prednisoloon/prednisoon ≤7,5 mg/ööpäevas, said mepolizumabi 300 mg saanud patsiendid ka oluliselt rohkem remissioonis oldud aega (p<0,001) ning suurem osa patsientidest oli remissioonis nii 36. kui ka 48. nädalal (p<0,001) võrreldes platseeboga.

Tabel 8: Kaasnevate tulemusnäitajate analüüs Akumuleeritud remissiooniaja kestus üle 52 nädala 0 55 (81) 32 (47) >0 kuni <12 nädalat 8 (12) 8 (12) 12 kuni <24 nädalat 3 (4) 9 (13) 24 kuni <36 nädalat 0 10 (15) ³36 nädalat 2 (3) 9 (13) Tõenäosuste suhe (mepolizumab/platseebo) 5,91 95% CI --- 2,68; 13,03 p-väärtus --- <0,001 Patsiendid, kes olid remissioonis 36. ja 48. nädalal. 2 (3) 22 (32) Tõenäosuste suhe (mepolizumab/platseebo) 16,74 95% CI --- 3,61; 77,56 p-väärtus --- <0,001 Tõenäosuse suhe >1 soosib mepolizumabi. Remissioon: BVAS=0 ja OCS annus ≤ 4mg/ööpäevas. Relaps

Võrreldes platseeboga oli mepolizumabi 300 mg saavatel patsientidel aeg esimese retsidiivini oluliselt pikem (p<0,001). Lisaks vähenes mepolizumabi saavatel patsientidel võrreldes platseeboga 50% võrra retsidiivide arv: vastavalt 1,14 vs 2,27.

Suukaudsete kortikosteroidide kasutamise vähendamine

Mepolizumabiga ravitud patsientidel oli keskmine ööpäevane OCS nädalate 48...52 jooksul märkimisväärselt madalam võrreldes platseebot saanud patsientidega. Nädalate 48...52 jooksul saavutasid 59% ja 44% mepolizumabiga ravitud patsientidest keskmise ööpäevase OCS-annuse 7,5 mg ja 4 mg, võrreldes 33% ja 7% platseeborühmas. 18% patsientidest mepolizumabi rühmas suutsid OCS-i täielikult ära jätta võrreldes 3%-ga platseeborühmas.

Astma kontrolli küsimustik - 6 (ACQ-6)

Mepolizumabiga ravitud patsientidel paranes nädala 49...52 jooksul keskmine ACQ 6 skoor märkimisväärselt võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Hüpereosinofiilne sündroom (HES)

Uuring 200622 oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga 32-nädalane uuring, milles hinnati 108 ≥12-aastast patsienti, kellel oli HES. Patsiendid said 300 mg mepolizumabi või platseebot subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel, jätkates samal ajal HES-ravi. Uuringus 200622 hõlmas HES- ravi muu hulgas OCS, immunosupressiivset, tsütotoksilist ravi või muud HES-iga seotud sümptomaatilist ravi, nagu omeprasool, kuid ei olnud sellega piiratud. Uuringusse kaasatud patsientidel oli viimase 12 kuu jooksul esinenud vähemalt kaks HES-puhangut ja nende eosinofiilide arv veres oli sõeluuringu ajal ≥1000 rakku/L. Patsiendid, kes olid FIP1L1- PDGFRα kinaasipositiivsed, jäeti uuringust välja. Uuringu 200622 esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kellel esines 32-nädalase raviperioodi jooksul HES-puhang. HES-i ägenemist defineeriti kui HES-i kliiniliste tunnuste ja sümptomite halvenemist, mille tagajärjel oli vaja suurendada OCS-i või suurendada/lisada tsütotoksilist või immunosupressiivset HES-ravi või saada pimesi aktiivset OCS-i vere eosinofiilide suurenemise tõttu (≥ 2 korral). Esmase analüüsi käigus võrreldi patsiente, kellel esines HES-i ägenemine või kes loobusid uuringust, mepolizumabi ja platseebo ravigrupis. 32-nädalase raviperioodi jooksul esines 300 mg mepolizumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga 50% vähem HES-i ägenemist või uuringust väljalangemist; vastavalt 28% versus 56% (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (vt tabel 9). Teisesed tulemusnäitajad olid aeg esimese HES-puhangu tekkimiseni, nende patsientide osakaal, kellel esines HES-puhang 20. kuni 32. nädalani, HES-puhangute määr ja väsimuse raskusastme muutus võrreldes algtasemega. Kõik sekundaarsed tulemusnäitajad olid statistiliselt olulised ja toetasid esmast tulemusnäitajat (vt joonis 2 ja tabel 10).

Tabel 9: Prismaarse tulemusnäitaja/analüüsi tulemused ravikavatsuslikus populatsioonis (uuring 200622). Patsientide osakaal, kellel esines HES-puhanguid

Patsiendid, kellel esines ≥ 1 HES-puhang 15 (28) 30 (56) või kes loobusid uuringust (%) Patsiendid, kellel oli ≥1 HES-puhang (%) 14 (26) 28 (52) Patsiendid, kellel ei olnud HES-puhangut 1 (2) 2 (4) ja kes loobusid (%) Tõenäosuse suhe (95% CI) 0,28 (0,12; 0,64) CMH p-väärtus 0,002 CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Aeg esimese ägenemiseni

Patsientidel, kes said 300 mg mepolizumabi, oli võrreldes platseeboga oluliselt pikem aeg esimese HES-puhangu tekkimiseni. Nucala’ga ravitud patsientidel oli esimese HES-puhangu tekkerisk aviperioodi jooksul 66% madalam võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe: 0,34; 95% CI 0,18; 0,67; p=0,002).

Joonis 2: Kaplan Meieri kõver esimese HES-ägenemise tekkeni kulunud aja kohta

Platseebo (N=54) Mepolizumab 300mg SC (N=54) Sün dm use tõe näo sus (%)

Ohustatud isikute arv

Tabel 10: Teiste sekundaarsete tulemusnäitajate tulemused ravikavatsuslikus populatsioonis (uuring 200622).

HES-puhangud 20. nädalal ja kuni 32. nädalani (kaasa arvatud). Patsiendid, kellel esines ≥ 1 HES- 9 (17) 19 (35) puhang või kes loobusid uuringust (%) Tõenäosuse suhe (95% CI) 0,33 (0,13; 0,85) CMH p-väärtus 0,02

HES-ägenemiste määr Hinnanguline keskmine määr aastas 0,50 1,46 Suhtarv (95% CI)a 0,34 (0,19; 0,63)

Wilcoxon Rank Sum Test p-väärtus 0,002

Väsimuse raskusastme muutus võrreldes algtasemega, mis põhineb lühikese väsimusuuringu (BFI) punktil 3 (halvim väsimuse tase viimase 24 tunni jooksul) 32. nädalal.b

Mediaan muutus BFI kirje 3 -0,66 0,32 Võrdlus (mepolizumab vs. 0,036 platseebo) Wilcoxon Rank Sum Test p-väärtus amäära suhe <1 soosib mepolizumabi. b patsiendid, kelle kohta puuduvad andmed, on lisatud halvima täheldatud väärtusega. BFI punkt 3 skaala: 0 = väsimus puudub kuni 10 = nii halb kui võimalik ette kujutada. CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Avatud pikendusuuring (OLE) Uuring 205203 oli uuringu 200622 20-nädalane avatud pikendusuuring. HES-ravi lubati kohandada vastavalt kohalikule ravistandardile, säilitades samal ajal mepolizumabiga ravi annuses 300 mg alates 4. nädalast. Selles uuringus püsis uuringus 200622 täheldatud HES-puhangute vähenemise mõju mepolizumabiga ravi saavatel patsientidel, kes jätkasid ravi mepolizumabiga uuringus 205203, kus 94% (47/50) patsientidest ei esinenud puhanguid. 72 patsienti, kes vajasid OCS-i 0. kuni 4. nädalal, saavutas 28% patsientidest keskmise ööpäevase OCS-i annuse 50%-lise vähenemise 16. kuni 20. nädalal.

Lapsed

Raske refraktaarne eosinofiilne astma

Uuringus MEA115588 ja topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 200862 osales 34 noorukit (vanuses 12...17 aastat). Nendest 34 uuringualusest 12 said platseebot, 9 75 mg mepolizumabi intravenoosselt ja 13 100 mg subkutaanselt. Nende uuringute kombineeritud analüüsi põhjal täheldati noorukitel mepolizumabiga ravi järgselt kliiniliselt oluliste ägenemiste 40% vähenemist võrreldes platseeboga (esinemissageduste suhe 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10).

Eosinofiilne granulomatoos polüangiidiga (EGPA)

6-17-aastaste laste ja noorukite kohta puuduvad kliinilised andmed.

Uuringus 200622 osales neli noorukit (12...17-aastased); üks nooruk sai mepolizumabi 300 mg ja 3 noorukit said 32 nädala jooksul platseebot. Ühel noorukil, keda raviti 32-nädalases uuringus 200622 mepolizumabiga, ei esinenud HES-i ägenemist. Kõik 4 noorukit, kes lõpetasid uuringu 200622, jätkasid 20-nädalase avatud pikendusuuringuga 205203, kus ühel noorukil neljast esines üks HES- puhang.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast ravimi subkutaanset manustamist astmaga ja CRSwNPga patsientidele oli mepolizumabil annusevahemikus 12,5 mg...250 mg ligikaudu annusega proportsionaalne farmakokineetika. Mepolizumabi 300 mg subkutaansel manustamisel oli süsteemne ekspositsioon ligikaudu kolm korda suurem kui 100 mg mepolizumabi süsteemsel manustamisel. Mepolizumabi farmakokineetika oli ühesugune astma, CRSwNP, KOKi, EGPA ja HESiga patsientidel. Pärast 100 mg subkutaanse üksikannuse manustamist tervetele isikutele oli mepolizumabi süsteemne ekspositsioon võrreldav ravimvormide vahel.

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist tervetele isikutele või astmahaigetele imendus mepolizumab aeglaselt, maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja (T ) mediaan jäi vahemiku 4...8 päeva. Pärast ühekordset subkutaanset manustamist tervetele isikutele kõhu-, reie- või õlavarrepiirkonda oli mepolizumabi absoluutne biosaadavus vastavalt 64%, 71% ja 75%. Astmahaigetel jäi õlavarrepiirkonda subkutaanselt manustatud mepolizumabi absoluutne biosaadavus vahemikku 74...80%. Pärast korduvat subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel tekkis tasakaaluseisundis ligikaudu kahekordne kuhjumine. Jaotumine

Pärast ühekordset intravenoosset manustamist astmahaigetele jaotub mepolizumab keskmise jaotusruumalaga 55...85 ml/kg.

Biotransformatsioon

Mepolizumab on humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis lagundatakse organismis laialdaselt jaotunud proteolüütiliste ensüümide poolt ja see ei piirdu maksakudedega.

Eritumine

Pärast ühekordset veenisisest manustamist astmahaigetele oli keskmine süsteemne kliirens (CL) 1,9...3,3 ml/ööpäevas/kg ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 20 päeva. Pärast mepolizumabi subkutaanset manustamist oli keskmine terminaalne poolväärtusaeg (t1/2) 16...22 päeva. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli mepolizumabi süsteemne kliirens 3,1 ml/ööpäevas/kg.

Patsientide erirühmad

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Kõigi kliiniliste uuringute lõikes on eakate (65-aastaste ja vanemate) patsientide kohta saadud farmakokineetilisi andmeid piiratud hulgal (N=90). Kuid populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puudus vanusel mõju mepolizumabi farmakokineetikale vanusevahemikus 12...82 aastat. Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju hindamiseks mepolizumabi farmakokineetikale ei ole nõuetekohaseid uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei ole vaja annust kohandada patsientidel kreatiniini kliirensi väärtustega vahemikus 50...80 ml/min. Vähesel hulgal andmeid on saadud patsientide kohta kreatiniini kliirensi väärtustega < 50 ml/min.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju hindamiseks mepolizumabi farmakokineetikale ei ole nõuetekohaseid uuringuid läbi viidud. Kuna mepolizumab lagundatakse laialdaselt jaotunud proteolüütiliste ensüümide poolt ja see ei piirdu maksakudedega, ei mõjuta maksafunktsiooni muutused tõenäoliselt mepolizumabi eliminatsiooni.

Lapsed

Raske eosinofiilne astma ja HES

Lastelt (59 eosinofiilse ösofagiidiga lapselt ja 55 raske refraktaarse eosinofiilse astmaga lapselt ja 1 HESga lapselt) saadud farmakokineetilisi andmeid on vähesel hulgal. Intravenoosse mepolizumabi

farmakokineetikat hinnati 2...17-aastaste eosinofiilse ösofagiidiga laste uuringu populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal. Ravimi farmakokineetika lastel oli suurel määral prognoositav täiskasvanute farmakokineetika põhjal, kui arvesse võeti kehakaalu. Mepolizumabi farmakokineetika III faasi uuringutes osalenud raske refraktaarse eosinofiilse astmaga või HESiga noorukitel oli kooskõlas täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 4.2).

Farmakokineetikat lastel pärast ravimi subkutaanset manustamist raske refraktaarse eosinofiilse astmaga 6...11-aastastele lastele uuriti 12-nädalases avatud kontrollita uuringus. Farmakokineetika lastel oli üldjoontes samasugune nagu täiskasvanutel ja noorukitel, kohandatuna kehakaalu ja biosaadavuse järgi. Absoluutne subkutaanne biosaadavus tundub olevat täielik võrreldes täiskasvanutel ja noorukitel täheldatud 76%-ga. Ekspositsioon pärast 40 mg (kehakaalu < 40 kg puhul) või 100 mg (kehakaalu ≥ 40 kg puhul) subkutaanset manustamist oli 1,32 ja 1,97 korda suurem täiskasvanutel 100 mg manustamise järgselt täheldatust. 6...11-aastastele lastele (kehakaalu vahemik 15...70 kg) iga 4 nädala järel manustatava 40 mg subkutaanse annustamisskeemi uurimiseks kasutatud farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni alusel prognoositakse, et selle annustamiskseemi puhul on ravimi ekspositsioon keskmiselt 38% täiskasvanute 100 mg manustamise järgsest. Mepolizumabi laia terapeutilise indeksi tõttu peetakse seda annustamisskeemi sobivaks.

Mepolizumabi farmakokineetika EGPAga lastel (6...17-aastased) prognoositi modelleerimise ja simulatsiooni abil, mis põhines farmakokineetikal teiste eosinofiilsete haiguste puhul ning on eeldatavasti kooskõlas rasket eosinofiilset astmat põdevatel lastel täheldatud farmakokineetikaga. Soovitatav annus ...-11-aastastel lastel 15...70 kg kaaluvahemikus ennustab, et ekspositsioon jääks 300 mg puhul keskmiselt 26% ulatuses täiskasvanute omast.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuna mepolizumab on monoklonaalne antikeha, ei ole sellega genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Toksikoloogilised ja/või farmakoloogilised uuringud loomadel

Ahvidega läbi viidud farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Intravenoosset ja subkutaanset manustamist ahvidele seostati eosinofiilide arvu langusega perifeerses veres ja kopsudes ilma toksikoloogiliste leidudeta. Arvatakse, et eosinofiilid on seotud immuunsüsteemi vastusega mõningatele parasitaarsetele infektsioonidele. Uuringud, mis viidi läbi IL-5 vastaste antikehadega ravitud või IL-5 või eosinofiilide geneetilise puudulikkusega hiirtel, ei ole näidanud ebasoodsat mõju parasitaarsetest infektsioonidest paranemisele. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata.

Fertiilsus

Ebasoodsat mõju fertiilsusele ei täheldatud fertiilsuse ega üldise reproduktsioonitoksilisuse uuringus hiirtel, kellele manustati analoogset antikeha, mis inhibeerib IL-5 hiirtel. See uuring ei hõlmanud poegimise või funktsionaalset järglaste hindamist.

Tiinus

Ahvidel ei avaldanud mepolizumab mõju tiinusele, embrüo/loote arengule ega järglaste postnataalsele arengule (sh immuunfunktsioonile). Uuringuid siseelundite või skeleti väärarengute suhtes ei teostatud. Makaakidelt saadud andmed näitavad, et mepolizumab läbis platsentat. Mepolizumabi kontsentratsioon oli umbes 1,2...2,4 korda suurem poegadel kui emasloomadel mitu kuud pärast sündi ja see ei mõjutanud poegade immuunsüsteemi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Sidrunhappemonohüdraat Polüsorbaat 80 (E433) Dinaatriumedetaat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C...8C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalkarbis valguse eest kaitstult.

Vajadusel võib pen-süstli või süstli(d) külmkapist välja võtta ja hoida seda avamata pakendis kuni 7 päeva toatemperatuuril (kuni 30C) valguse eest kaitstult. Kui pakendit hoitakse väljaspool külmkappi üle 7 päeva, tuleb see minema visata.

Pen-süstlit või süstlit (süstleid) tuleb kasutada 8 tunni jooksul pärast pakendi avamist. Kui ravimit ei manustata 8 tunni jooksul, tuleb see minema visata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis

1 ml lahust fikseeritud (roostevabast terasest) nõelaga I tüüpi klaasist süstlas, mis on pen-süstlis.

Pakendi suurused: 1 pen-süstel 3 pen-süstlit Mitmikpakend, mis sisaldab 9 pen-süstlit (üheksa 1 pen-süstliga pakendit). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Nucala 100 mg süstelahus süstlis

1 ml lahust fikseeritud (roostevabast terasest) nõela ja passiivse nõelakaitsega varustatud I tüüpi klaasist süstlis.

Pakendi suurused: 1 süstel 3 süstlit Mitmikpakend, mis sisaldab 9 süstlit (üheksa 1 süstliga pakendit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Nucala 40 mg süstelahus süstlis

0,4 ml lahust fikseeritud nõela (roostevabast terasest) ja passiivse nõelakaitsega varustatud 1 ml I tüüpi klaasist süstlis.

Pakendi suurused: 1 süstel Mitmikpakend, mis sisaldab 3 süstlit (kolme 1 süstliga pakendit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Vedelik peab olema selge kuni opalestseeruv ning värvitu või kahvatukollane kuni kahvatupruun. Kui lahus on hägune, selle värvus on muutunud või see sisaldab võõrosakesi, ei tohi seda kasutada. Pärast pen-süstli või süstli(te) külmkapist väljavõtmist laske sellel soojeneda toatemperatuurini vähemalt 30 minutit enne Nucala süstimist.

Põhjalikud juhised pen-süstlis või süstli(te)s Nucala subkutaanseks manustamiseks on toodud pakendi infolehe lõpus olevas kasutusjuhendis.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis

EU/1/15/1043/003 1 pen-süstel EU/1/15/1043/004 3 pen-süstlit EU/1/15/1043/007 9 (9 x 1) pen-süstlit (mitmikpakend)

Nucala 100 mg süstelahus süstlis

EU/1/15/1043/005 1 süstel EU/1/15/1043/006 3 süstlit EU/1/15/1043/008 9 (9 x 1) süstlit (mitmikpakend)

Nucala 40 mg süstelahus süstlis

EU/1/15/1043/009 1 süstel EU/1/15/1043/010 3 (3 x 1) süstlit (mitmikpakend)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. detsember 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.august 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg mepolizumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab lahuse 1 ml 100 mg mepolizumabi.

Mepolizumab on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja rakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 1 ml annus (pärast manustamiskõlblikuks muutmist) sisaldab 0,74 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber

Lüofiliseeritud valge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raske eosinofiilne astma

Nucala on näidustatud raske refraktaarse eosinofiilse astma täiendavaks raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 6 aasta vanusest (vt lõik 5.1).

Krooniline rinosinusiit koos nina polüüpidega (CRSwNP)

Nucala on näidustatud täiendava ravina koos intranasaalsete kortikosteroididega raske CRSwNPga täiskasvanud patsientide raviks, kelle puhul ravi süsteemsete kortikosteroididega ja/või operatsioon ei taga piisavat haiguse kontrolli. Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Nucala on näidustatud täiskasvanutel täiendavaks säilitusraviks kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) korral, mida iseloomustab vere eosinofiilide arvu suurenemine ja mis ei ole allunud ravile inhaleeritava kortikosteroidi (IKS), pikatoimelise beeta-2-agonisti (LABA) ja pikatoimelise muskariiniretseptorite antagonisti (LAMA) kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

Eosinofiilne granulomatoos polüangiidiga (EGPA)

Nucala on näidustatud täiendava ravina 6-aastastele ja vanematele patsientidele, kellel on retsidiveeruv-remiteeriv või refraktaarne eosinofiilne granulomatoos polüangiidiga (EGPA).

Hüpereosinofiilne sündroom (HES)

Nucala on näidustatud täiendava ravina täiskasvanud patsientidele, kellel on ebapiisavalt kontrollitud hüpereosinofiilne sündroom ilma tuvastatava mittehematoloogilise sekundaarse põhjuseta (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

On soovitatav, et Nucala’t kirjutab välja raske refraktaarse eosinofiilse astma, CRSwNP, KOKi, EGPA või HES diagnoosimise ja ravi kogemusega arst.

Annustamine

Raske eosinofiilne astma

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest Mepolizumabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Lapsed vanuses 6-11 aastat Mepolizumabi soovitatav annus on 40 mg, mida manustatakse nahaaluselt üks kord iga 4 nädala järel.

Nucala on ette nähtud pikaajaliseks raviks. Ravi jätkamise vajadust tuleb hinnata vähemalt kord aastas ja see põhineb arsti poolt patsiendi haiguse raskusele ja ägenemiste üle saavutatud kontrolli tasemele antud hinnangul.

CRSwNP

Täiskasvanud

Mepolizumabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala tagant.

Nucala on mõeldud pikaajaliseks raviks. Patsientidel, kellel ei ole pärast 24-nädalast ravi CRSwNP puhul ilmnenud ravivastust, võib kaaluda alternatiivset ravi. Mõned patsiendid, kellel on esialgne osaline ravivastus, võivad hiljem paraneda, kui ravi jätkatakse pärast 24 nädalat.

Täiskasvanud

Mepolizumabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Nucala on ette nähtud pikaajaliseks raviks. Ravi jätkamise vajadus tuleb üle vaadata vähemalt üks kord aastas, põhinedes arsti poolt patsiendi haiguse raskusele ja ägenemiste kontrolli tasemele antud hinnangul.

EGPA Täiskasvanud ja noorukid vanuses 12 aastat ja vanemad

Mepolizumabi soovitatav annus on 300 mg subkutaanselt manustatuna üks kord iga 4 nädala järel.

Mepolizumabi annustamist EGPA-ga lastel ja noorukitel vanuses 6…17 aastat toetasid modelleerimis- ja simulatsiooniandmed (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 6…11 aastat kehakaaluga ≥ 40 kg

Mepolizumabi soovitatav annus on 200 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Lapsed vanuses 6…11 aastat kehakaaluga < 40 kg

Mepolizumabi soovitatav annus on 100 mg subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel.

Nucala on mõeldud pikaajaliseks raviks. Ravi jätkamise vajadus tuleb üle vaadata vähemalt kord aastas, mis kindlaks tehtud arsti hinnangul patsiendi haiguse raskusastme ja sümptomite kontrolli paranemise kohta. Patsientidel, kellel tekivad EGPA eluohtlikud ilmingud, tuleb samuti hinnata ravi jätkamise vajadust, kuna Nucala't ei ole selles populatsioonis uuritud.

Täiskasvanud

Mepolizumabi soovitatav annus on 300 mg subkutaanselt manustatuna üks kord iga 4 nädala järel.

Nucala on mõeldud pikaajaliseks raviks. Ravi jätkamise vajadus tuleb üle vaadata vähemalt kord aastas, mis on kindlaks tehtud arsti hinnangul patsiendi haiguse raskusastme ja sümptomite kontrolli taseme kohta. Patsientidel, kellel tekivad HES-i eluohtlikud ilmingud, tuleb samuti hinnata ravi jätkamise vajadust, kuna Nucala't ei ole selles populatsioonis uuritud.

Patsientide erirühmad

Eakad ≥ 65-aastastel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Raske eosinofiilne astma

Alla 6-aastased lapsed

Mepolizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Lapsed vanuses 6…17 aastat

Mepolizumabi annustamine raske refraktaarse eosinofiilse astmaga lastel ja noorukitel vanuses 6...17 aastat on kindlaks määratud piiratud andmete põhjal, mis on saadud efektiivsus-, farmakokineetilistest ja farmakodünaamilistest uuringutest ning mida toetavad modelleerimise ja simulatsiooni andmed (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

CRSwNP alla 18-aastastel lastel

Ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel CRSwNP-ga lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

KOK alla 18-aastastel lastel

Puudub mepolizumabi asjakohane kasutus lastel (vanuses alla 18 aasta) KOKi näidustusel.

EGPA alla 6-aastastel lastel

Mepolizumabi ohutus ja efektiivsus ei ole alla 6-aastastel lastel tõestatud.

Andmed puuduvad.

HES alla 18-aastastel lastel

Mepolizumabi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole kindlaks tehtud. Praegu olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid soovitust annustamise kohta ei saa anda.

Manustamisviis

Nucala on ette nähtud ainult subkutaanseks süstimiseks ja seda peab manustama tervishoiutöötaja. Ravimit võib süstida õlavarre-, reie- või kõhupiirkonda. Annuste puhul, mis nõuavad rohkem kui ühte süsti, on soovitatav, et iga süst manustatakse vähemalt 5 cm kaugusel üksteisest

Enne manustamist tuleb pulber lahustada ja manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb ära kasutada kohe. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Iga mepolizumabi viaal tuleb ära kasutada ühel patsiendil ning viaali järele jäänud lahus tuleb minema visata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Astma või KOKi ägenemised

Mepolizumabi ei tohi kasutada astma või KOKi ägenemiste raviks.

Ravi ajal võivad tekkida astma või KOKiga seotud sümptomid või ägenemised. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui pärast ravi alustamist ei allu nende astma või KOK endiselt ravile või süveneb. Kortikosteroidid

Kortikosteroidide manustamise järsk lõpetamine pärast mepolizumabiga ravi alustamist ei ole soovitatav. Kui kortikosteroidide annust on vaja vähendada, tuleb seda teha järk-järgult arsti järelevalve all.

Ülitundlikkus ja manustamisega seotud reaktsioonid

Mepolizumabi manustamise järgselt on tekkinud ägedad ja hilist tüüpi süsteemsed reaktsioonid, kaasa arvatud ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaksia, urtikaaria, angioödeem, lööve, bronhospasm, hüpotensioon). Need reaktsioonid tekivad üldjuhul tundide jooksul pärast ravimi manustamist, kuid mõningatel juhtudel võivad avalduda hiljem (st tüüpiliselt mõne päeva jooksul). Need reaktsioonid võivad esmakordselt tekkida ka pärast pikka aega kestnud ravi (vt lõik 4.8). Ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele alustada sobivat ravi.

Parasitaarsed infektsioonid

Eosinofiilid võivad osaleda teatud helmintide põhjustatud infektsioonide immunoloogilises vastuses. Olemasolev parasitaarne infektsioon tuleb enne ravi alustamist välja ravida. Kui patsient nakatub mepolizumabiga ravi ajal ja haigus ei allu parasiitide vastasele ravile, tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist.

Madala vere eosinofiilide arvuga KOKi patsiendid

Andmed ei toeta Nucala kasutamist KOKiga patsientidel, kelle vere eosinofiilide arv on < 150 rakku/µl ning puuduvad tõendid vere eosinofiilide arvu ≥ 300 rakku/µl kohta eelneva 12 kuu jooksul.

Elundit ohustav või eluohtlik EGPA

Nucala't ei ole uuritud patsientidel, kellel on elundit ohustavad või eluohtlikud EGPA ilmingud (vt lõik 4.2).

Eluohtlik HES

Nucala't ei ole uuritud HESi eluohtlike ilmingutega patsientidel (vt lõik 4.2).

Abiained

Ravim sisaldab polüsorbaat 80 (vt lõik 2), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 100 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud ei ole läbi viidud.

Tsütokroom P450 ensüümid, väljavoolupumbad ja valkudega seondumise mehhanismid ei osale mepolizumabi eliminatsioonis. On näidatud, et proinflammatoorsete tsütokiinide (nt IL-6) kõrgenenud tase võib hepatotsüütidel olevate kognaatretseptoritega koostoimides pärssida CYP450 ensüümide ja ravimite transporterite moodustumist, kuid raske refraktaarse eosinofiilse astma korral on süsteemsete proinflammatoorsete markerite tõus minimaalne ja puuduvad tõendid IL-5 retseptor alfa ekspressiooni kohta hepatotsüütidel. Võimalust koostoimeks mepolizumabiga loetakse seetõttu madalaks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Mepolizumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Ahvidel läbib mepolizumab platsentaarbarjääri. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik kahjulik toime inimese lootele on teadmata.

Ettevaatusena on parem vältida Nucala kasutamist raseduse ajal. Nucala manustamine rasedatele tuleb kõne alla ainult juhul, kui oodatav kasu emale on suurem kui võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Puuduvad andmed mepolizumabi eritumise kohta inimese rinnapiima. Makaakidel eritus mepolizumab rinnapiima kontsentratsioonides, mis moodustasid alla 0,5% plasmakontsentratsioonist.

Rinnaga toitmise katkestamine või Nucala’ga ravi katkestamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed ravimi toime kohta fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud IL5-vastase ravi ebasoodsat toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nucala ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Raske eosinofiilne astma

Raske refraktaarse eosinofiilse astma platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes olid ravi ajal kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed peavalu (20%), süstekoha reaktsioonid (8%) ja seljavalu (6%).

CRSwNP

Platseebokontrolliga uuringus CRSwNP patsientidel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal peavalu (18%) ja seljavalu (7%).

Kolmes platseebokontrolliga uuringus KOKiga patsientidel olid ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu (10%), seljavalu (7%) ja artralgia (5%).

Platseebokontrolliga uuringus EGPAga patsientidel olid ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu (32%), süstekoha reaktsioonid (15%) ja seljavalu (13%). Süsteemsetest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest teatasid 4% EGPA patsientidest.

Platseebokontrolliga uuringus HESiga patsientidel olid ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu (13%), kuseteede infektsioon (9%), süstekoha reaktsioonid ja püreksia (kumbki 7%). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alltoodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida on täheldatud platseebokontrolliga raske eosinofiilse astma uuringutes patsientidel, kes said 100 mg mepolizumabi subkutaanselt (s.c.) (n=263), randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga 52-nädalases uuringus CRSwNP patsientidel, kes said 100 mg mepolizumabi s.c. (n=206), kolmes topeltpimedas platseebokontrolliga 52…104-nädalases uuringus KOKiga patsientidel, kes said 100 mg mepolizumabi s.c. (n=1043), EGPA patsientidel, kes said 300 mg mepolizumabi s.c. (n=68), topeltpimedas platseebokontrolliga 32-nädalases uuringus HES-iga patsientidel, kes said 300 mg mepolizumabi s.c. (n=54) ning turuletulekujärgselt spontaansete teatiste põhjal. Ohutusandmed on saadud ka avatud jätku-uuringutest raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (n=998), kelle ravi kestuse mediaan oli 2,8 aastat (vahemik 4 nädalat kuni 4,5 aastat). Mepolizumabi ohutusprofiil 20-nädalases avatud jätku-uuringus osalenud HES-iga patsientidel (n=102) oli sarnane olulises platseebokontrolliga uuringus osalenud patsientide ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Infektsioonid ja Alumiste hingamisteede infektsioon Sage infestatsioonid Kuseteede infektsioon Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid (süsteemsed Sage Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage

Respiratoorsed, rindkere ja Ninakinnisus Sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired Ülakõhuvalu Sage Naha ja nahaaluskoe Ekseem Sage kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Seljavalu Sage kahjustused Artralgia** Üldised häired ja Manustamisega seotud reaktsioonid Sage manustamiskoha reaktsioonid (süsteemsed mitteallergilised * Süsteemsete reaktsioonide, sealhulgas ülitundlikkuse üldine esinemissagedus on olnud võrreldav platseeboga raske eosinofiilse astma ja KOKi uuringutes. Näited kaasnevatest ilmingutest ja nende avaldumiseni kulunud aja kirjeldus on toodud lõigus 4.4. ** Turuletulekujärgse spontaanse teavitamise põhjal. Raske astma uuringutes teatati vöötohatisest (herpes zoster) aeg-ajalt. *** Süsteemsete mitteallergiliste manustamisega seotud reaktsioonidega seotud kõige sagedasemad ilmingud raske eosinofiilse astma ja KOKi uuringutes osalenud patsientidel olid lööve, õhetus, lihasevalu ja väsimus; neid ilminguid kirjeldati harva ja vähem kui 1%-l isikutest, kes said mepolizumabi annuses 100 mg subkutaanselt. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süsteemsed reaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonid CRSwNP puhul

52-nädalases platseebokontrolliga uuringus teatati süsteemsetest allergilistest (I tüüpi ülitundlikkus)reaktsioonidest 2 patsiendil (<1%) mepolizumabi 100 mg saanud rühmas ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas. Muudest süsteemsetest reaktsioonidest ei teatanud ükski patsient mepolizumabi 100 mg saanud rühmas ja 1 patsient (<1%) platseeborühmas.

Süsteemsed reaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonid KOKi puhul

52…104-nädalases platseebokontrolliga uuringus teatati süsteemsetest allergilistest reaktsioonidest (I tüüpi ülitundlikkusreaktsioonidest) 1 patsiendil (< 1%) 100 mg mepolizumabi saanud rühmas ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas. Teistest süsteemsetest reaktsioonidest teatas 4 patsienti (< 1%) 100 mg mepolizumabi saanud rühmas ja 4 patsienti (< 1%) platseeborühmas.

Kahes 52-nädalases platseebokontrolliga uuringus teatati süsteemsetest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest 4 patsiendil (< 1%) 100 mg mepolizumabi saanud rühmades

ja 3 patsiendil (< 1%) platseeborühmades. Süsteemsetest mitteallergilistest reaktsioonidest teatas

7 patsienti (1%) 100 mg mepolizumabi saanud rühmades ja 10 patsienti (2%) platseeborühmades. Süsteemsed reaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonid EGPA-ga.

52-nädalases platseebokontrolliga uuringus oli süsteemseid (allergilisi ja mitteallergilisi) reaktsioone kogenud patsientide osakaal 6% mepolizumabi 300 mg saanud rühmas ja 1% platseeborühmas. Süsteemsetest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest teatasid 4% patsientidest 300 mg mepolizumabi saanud rühmas ja 1% patsientidest platseeborühmas. Süsteemsetest mitteallergilistest reaktsioonidest (angioödeem) teatas 1 (1%) patsient 300 mg mepolizumabi saanud rühmas ja mitte ükski patsient platseeborühmas.

Süsteemsed reaktsioonid, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonid HESi puhul

32-nädalases platseebokontrolliga uuringus teatati 1 patsiendil (2%) süsteemsest (muust) reaktsioonist 300 mg mepolizumabi saanud rühmas (multifokaalne nahareaktsioon) ja ühelgi patsiendil platseeborühmas.

Lokaalsed süstekoha reaktsioonid

Raske eosinofiilne astma

Platseebokontrolliga uuringutes oli lokaalsete süstekoha reaktsioonide esinemissagedus 100 mg mepolizumabi ja platseebo subkutaansel manustamisel vastavalt 8% ja 3%. Need reaktsioonid olid mittetõsised, kerge kuni keskmise raskusega ning enamik neist taandus mõne päeva jooksul. Lokaalsed süstekoha reaktsioonid tekkisid peamiselt ravi alguses ja esimese kolme süsti puhul, järgnevate süstide puhul nende esinemissagedus vähenes. Kõige sagedasemad ilmingud olid valu, punetus, turse, sügelus ja põletustunne.

CRSwNP

Platseebokontrolliga uuringus esines paikseid süstekoha reaktsioone (nt erüteem, sügelus) 2%-l patsientidest, kes said mepolizumabi 100 mg, võrreldes <1%-ga platseebot saanud patsientidest.

Platseebokontrolliga uuringutes esines paikseid süstekoha reaktsioone 2%-l patsientidest, kes said ravi 100 mg mepolizumabiga, võrreldes 2%-ga platseebot saanud patsientidel. Kõige sagedamini teatatud ilmingud olid valu, turse, kihelus ja erüteem.

Platseebokontrolliga uuringus esines paikseid süstekoha reaktsioone (nt valu, erüteem, turse) 15% patsientidel, kes said mepolizumabi 300 mg, võrreldes 13% patsientidega, kes said platseebot.

Platseebokontrolliga uuringus esines paikseid süstekoha reaktsioone (nt põletustunne, sügelus) 7% patsientidel, kes said mepolizumabi 300 mg, võrreldes 4% patsientidega, kes said platseebot.

Lapsed

Raske eosinofiilne astma

Neljas 24...52-nädalase kestusega platseebokontrolliga uuringus osales kolmkümmend seitse noorukit (vanuses 12...17 aastat) (25 noorukit said mepolizumabi intravenoosselt või subkutaanselt). Avatud

uuringus osalenud kolmkümmend kuus last (vanuses 6...11 aastat) said mepolizumabi subkutaanselt 12 nädala vältel. Pärast 8-nädalast ravikatkestust said 30 nendest patsientidest mepolizumabi veel 52 nädala jooksul. Ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Täiendavaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Lisaks hinnati mepolizumabi pikaajalist ohutust 9 noorukil (vanuses 12…17 aastat) ja 15 lapsel (vanuses 6…11 aastat), kes kaasati avatud jätku-uuringusse (201956). Selles uuringus said patsiendid mepolizumabi subkutaanselt keskmiselt 21,5 kuu jooksul. Täiendavaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud.

Neli noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat osalesid platseebokontrolliga uuringus 200622, üks nooruk sai 300 mg mepolizumabi ja 3 noorukit said 32 nädala jooksul platseebot. Kõik 4 noorukit jätkasid 20- nädalast avatud pikendusuuringut 205203 (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilises uuringus manustati eosinofiilse haigusega patsientidele veenisiseselt kuni 1500 mg ühekordseid annuseid ja sellega ei kaasnenud annusega seotud kõrvaltoimeid.

Mepolizumabi üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral on soovitatav vajadusel kasutada toetavat ravi koos asjakohase jälgimisega.

Edasine ravi toimub vastavalt kliinilisele näidustusele või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, teised süsteemsed hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, ATC-kood: R03DX09.

Toimemehhanism

Mepolizumab on IL-5 antagonist (IgG1 kapa), mis seondub IL-5-ga ja inhibeerib selle bioaktiivsust nanomolaarse tugevusega, blokeerides IL-5 seondumise IL-5R alfa kompleksiga rakupinnal. IL-5 on põhiline tsütokiin, mis on vastutav eosinofiilide kasvu ja diferentseerumise, värbamise, aktivatsiooni ja elulemuse eest. Patsientidel, kelle haigust juhib 2. tüüpi põletik, on IL-5-l tähtis roll protsessides, mis juhivad astma, CRSwNP, KOKi, EGPA ja HESi patogeneesi. IL-5R alfat ekspresseerivad ka teised strukturaalsete ja põletikurakkude tüübid, nt epiteelirakud, nuumrakud, plasmarakud, basofiilid, ILC-2 rakud, T-rakud, silelihasrakud, neutrofiilid ja fibroblastid. Raske astma ja CRSwNP korral on IL-5 inhibeerimist seostatud hingamisteede remodelleerumisega seotud aspektide paranemisega. Siiski ei ole toimemehhanism nendes rakkudes ja erinevate haiguste korral veel lõplikult tõestatud. Farmakodünaamilised toimed

Raske eosinofiilne astma

Pärast 100 mg annuse subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel 32 nädala jooksul vähenes raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (täiskasvanutel/noorukitel) vere eosinofiilide arv

ravieelselt geomeetriliselt keskmiselt väärtuselt 290 rakku/l väärtuseni 40 rakku/l 32. nädalal (n=182); see on 84% vähenemine võrreldes platseeboga. Selline vere eosinofiilide arvu languse ulatus püsis raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (n=998), kelle ravi kestuse mediaan avatud jätku-uuringutes oli 2,8 aastat (vahemik 4 nädalat kuni 4,5 aastat). Pärast mepolizumabi subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel 52 nädala jooksul oli raske refraktaarse eosinofiilse astmaga 6...11-aastastel lastel vere eosinofiilide arv 52. nädalal vähenenud ravieelselt geomeetriliselt keskmiselt väärtuselt 306 rakku/l (n=16) väärtuseni 48 rakku/l (n=15) pärast 40 mg manustamist (kehakaalu < 40 kg puhul) ja väärtuselt 331 rakku/l väärtuseni 44 rakku/l (n=10) pärast 100 mg manustamist (kehakaalu ≥ 40 kg puhul); vähenemine võrreldes algväärtusega oli vastavalt 85% ja 87%. Täiskasvanutel, noorukitel ja lastel täheldati sellise suurusjärgu vähenemist 4 ravinädala jooksul. CRSwNP

CRSwNP-ga patsientidel vähenes pärast 100 mg mepolizumabi annuse manustamist subkutaanselt iga 4 nädala järel 52 nädala jooksul vere eosinofiilide arv algtasemel kuni 52. nädalani 390st (n=206) kuni 60 rakku/µl (n=126), mis vastab geomeetrilisele keskmisele vähenemisele 83% võrreldes platseeboga. Selline vähenemise ulatus täheldati 4 ravinädala jooksul ja see püsis kogu 52 nädalase raviperioodi jooksul.

KOKiga patsientidel vähenes pärast mepolizumabi 100 mg annuse subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel 52 (ja kuni 104) nädala jooksul vere eosinofiilide arv geomeetriliselt keskmiselt algväärtuselt 480 rakku/µl (n=403) väärtuseni 60 rakku/µl 52. nädalal (n=257) ja 104. nädalal (n=61), mis vastab geomeetrilisele keskmisele vähenemisele 79% 52. nädalal ja 80% 104. nädalal võrreldes platseeboga. Sellist vähenemise ulatust täheldati 4 ravinädala jooksul.

EGPAga patsientidel vähenes vere eosinofiilide arv pärast 300 mg mepolizumabi annust, mida manustati 52 nädala jooksul iga 4 nädala järel subkutaanse manustamise teel, 52. nädalaks 38 rakku/µl (n=64) võrreldes geomeetrilise keskmisega 177 (n=68). Võrreldes platseeboga oli geomeetriline keskmine vähenemine 83% ja selline vähenemise ulatus täheldati 4 ravinädala jooksul.

HES-ga patsientidel (täiskasvanud/ noorukid) täheldati pärast 300 mg mepolizumabi annuse manustamist subkutaanselt iga 4 nädala järel 32 nädala jooksul vere eosinofiilide vähenemist 2 ravinädala jooksul. 32. nädalal vähenes vere eosinofiilide arv geomeetriliselt keskmiselt 1460 (n=54) kuni 70 rakku/µl (n=48) ning võrreldes platseeboga täheldati geomeetrilist keskmist vähenemist 92%. Selline vähenemise ulatus püsis veel 20 nädalat patsientidel, kes jätkasid ravi mepolizumabiga avatud pikendusuuringus.

Immunogeensus

Raske eosinofiilne astma, CRSwNP, KOK, EGPA ja HES

Kooskõlas ravi eesmärgil kasutatavate valkude ja peptiidide potentsiaalselt immunogeensete omadustega võivad patsientidel ravi järgselt tekkida antikehad mepolizumabi vastu. Platseebokontrolliga raske refraktoorse eosinofiilse astma uuringutes avastati vähemalt ühe 100 mg subkutaanse mepolizumabi annuse manustamise järgselt mepolizumabi vastased antikehad 15 täiskasvanul ja noorukil 260-st (6%), 6/196 (3%) CRSwNP -ga täiskasvanust, keda raviti 100 mg annusega, 9-l 100 mg annusega ravitud KOKiga täiskasvanul 381-st (2%), 1/68 (<2%) EGPA -ga täiskasvanust, keda raviti 300 mg annusega, ja 1/53 (2%) HES -iga ravitud täiskasvanutest ja noorukitest, keda raviti 300 mg mepolizumabi annusega.

Raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (n=998), kelle ravi kestuse mediaan avatud jätku-uuringutes oli 2,8 aastat (vahemik 4 nädalat kuni 4,5 aastat) või HES -ga patsientidel (n = 102), keda raviti 20 nädala jooksul, oli mepolizumabi immunogeensuse profiil sarnane platseebokontrolliga uuringutes täheldatuga. Immunogeensusandmed koguti CRSwNP-ga patsientidel 68 nädala kohta (n=68), KOKiga patsientidel 104 nädala kohta (n=127) ja EGPAga patsientidel 60 nädala kohta (n=65). Raske refraktaarse eosinofiilse astmaga 6...11-aastastel lastel avastati vähemalt ühe mepolizumabi 40 mg (kehakaalu < 40 kg puhul) või 100 mg annuse (kehakaalu ≥ 40 kg puhul) subkutaanse manustamise järgselt mepolizumabi vastased antikehad 2 lapsel 35-st (6%) uuringu lühikese algfaasi jooksul. Uuringu pikaajalise faasi jooksul ei tuvastatud ühelgi lapsel mepolizumabi vastaseid antikehi. Neutraliseerivad antikehad leiti ühel täiskasvanud uuritaval kellel on raske refraktoorne eosinofiilne astma ja ei leitud neil kellel oli CRSwNP, KOK, EGPA või HES. Mepolizumabi vastased antikehad ei mõjutanud enamikel patsientidel märgatavalt mepolizumabi farmakokineetikat ja farmakodünaamikat, samuti puudus korrelatsioon antikehade tiitri ja vere eosinofiilide arvu muutuse vahel.

Kliiniline efektiivsus

Raske eosinofiilne astma

Mepolizumabi efektiivsust raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas paralleelsete rühmadega 24...52-nädalase kestusega kliinilises uuringus 12-aastastel ja vanematel patsientidel. Nendel patsientidel puudus kas kontroll astmanähtude üle (vähemalt kaks rasket ägenemist eelneva 12 kuu jooksul) praeguse standardravi kasutamisel, mis sisaldas vähemalt suurtes annuses inhaleeritavaid kortikosteroide pluss täiendavat säilitusravi, või nad olid sõltuvad süsteemsetest kortikosteroididest. Täiendav säilitusravi sisaldas pikatoimelisi beeta -adrenomimeetikume (LABA), leukotrieeni antagoniste, pikatoimelisi muskariiniretseptorite antagoniste (LAMA), teofülliini ja suukaudseid kortikosteroide. Kahte ägenemiste uuringusse MEA112997 ja MEA115588 kaasati kokku 1192 patsienti, kellest 60% olid naised ja kelle keskmine vanus oli 49 aastat (vahemik 12...82). Säilitusravina suukaudseid kortikosteroide saanud patsientide osakaal oli vastavalt 31% ja 24%. Patsientidel pidi olema anamneesis kaks või enam suukaudset või süsteemset kortikosteroidravi vajanud rasket astma ägenemist viimase 12 kuu jooksul ning ravieelne kopsufunktsiooni langus (bronhodilataatori manustamise eelne FEV < 80% täiskasvanutel ja < 90% noorukitel). Keskmine ägenemiste arv eelneva aasta jooksul oli 3,6 ja keskmine eeldatav bronhodilataatori manustamise eelne FEV oli 60%. Patsiendid jätkasid uuringute ajal eelnevalt kasutatud astmaravimi manustamist. Suukaudse kortikosteroidi annuse vähendamise uuringusse MEA115575 kaasati kokku 135 patsienti (55% olid naised; keskmine vanus 50 aastat), kes said igapäevaselt suukaudseid kortikosteroide (5...35 mg ööpäevas) ja suures annuses inhaleeritavaid kortikosteroide pluss täiendavat säilitusravi. Erinevate annuste efektiivsuse uuring MEA112997 (DREAM) 52-nädalase kestusega randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelsete rühmadega mitmekeskuselises uuringus MEA112997, kus osales 616 raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsienti, vähenesid 75 mg, 250 mg või 750 mg mepolizumabi veenisisesel manustamisel märkimisväärselt kliiniliselt olulised astma ägenemised (mida määratleti kui suukaudsete/süsteemsete kortikosteroidide kasutamist ja/või hospitaliseerimist ja/või erakorralise meditsiini osakonna külastust vajavat astma süvenemist) võrreldes platseeboga (vt tabel 1).

Tabel 1: Kliiniliselt oluliste ägenemiste esinemissagedus 52. nädalal ravikavatsuslikus (intent-to-

treat) populatsioonis Ägenemiste 1,24 1,46 1,15 2,40 esinemissagedus aastas Protsentuaalne 48% 39% 52% vähenemine Esinemissageduste 0,52 (0,39; 0,69) 0,61(0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64) suhe (95% CI) p-väärtus <0,001 <0,001 <0,001 -

Ägenemiste vähenemise uuring MEA115588 (MENSA)

MEA115588 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelsete rühmadega mitmekeskuseline uuring, mis hindas täiendava ravina kasutatud mepolizumabi efektiivsust ja ohutust 576-l patsiendil raske refraktaarse eosinofiilse astmaga, mida määratleti kui perifeerse vere eosinofiilide arvu  150 rakku/μl ravi alguses või  300 rakku/μl viimase 12 kuu jooksul.

Patsiendid said 100 mg mepolizumabi subkutaanselt, 75 mg mepolizumabi intravenooselt või platseebot üks kord iga 4 nädala järel 32 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniliselt oluliste astma ägenemiste esinemissagedus ning selle vähenemine, mis oli mõlemas mepolizumabi rühmas platseeboga võrreldes kliiniliselt oluline (p<0,001). Tabelis 2 on toodud esmase ja teiseste tulemusnäitajate tulemused subkutaanset mepolizumabi või platseebot saanud patsientidel.

Tabel 2: Esmase ja teiseste tulemusnäitajate tulemused 32. nädalal ravikavatsuslikus populatsioonis (MEA115588)

Esmane tulemusnäitaja

Kliiniliselt oluliste ägenemiste esinemissagedus Ägenemiste esinemissagedus aastas 0,83 1,74 Protsentuaalne vähenemine 53% - Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,47 (0,35; 0,64) p-väärtus <0,001

Teisesed tulemusnäitajad

Hospitaliseerimist/erakorralise meditsiini osakonna külastust vajanud ägenemiste esinemissagedus Ägenemiste esinemissagedus aastas 0,08 0,20 Protsentuaalne vähenemine 61% _ Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,39 (0,18; 0,83) p-väärtus 0,015

Hospitaliseerimist vajanud ägenemiste esinemissagedus Ägenemiste esinemissagedus aastas 0,03 0,10 Protsentuaalne vähenemine 69% _ Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,31 (0,11; 0,91) p-väärtus 0,034

Bronhodilataatori manustamise eelne FEV (ml) 32. nädalal Ravieelne väärtus (SD) 1730 (659) 1860 (631) Keskmine muutus võrreldes 183 (31) 86 (31) ravieelsega (SE) Erinevus (mepolizumab vs. platseebo) 98 95% CI (11; 184) p-väärtus 0,028 St. George’i respiratoorne küsimustik (SGRQ) 32. nädalal

Ravieelne väärtus (SD) 47,9 (19,5) 46,9 (19,8) Keskmine muutus võrreldes -16,0 (1,1) -9,0 (1,2) ravieelsega (SE) Erinevus (mepolizumab vs. platseebo) -7,0 95% CI (-10,2; -3,8) p-väärtus <0,001

Ägenemiste esinemissageduse vähenemine ravieelse vere eosinofiilide arvu järgi

Tabelis 3 on toodud kahe ägenemiste uuringu (MEA112997 ja MEA115588) kombineeritud analüüsi tulemused ravieelse vere eosinofiilide arvu järgi. Ägenemiste esinemissagedus platseeborühmas suurenes koos ravieelse vere eosinofiilide arvu suurenemisega. Esinemissageduse vähenemine mepolizumabi toimel oli suurem suurema vere eosinofiilide arvuga patsientidel.

Tabel 3: Kliiniliselt oluliste ägenemiste esinemissageduse kombineeritud analüüs ravieelse vere eosinofiilide arvu järgi raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel MEA112997+MEA115588 <150 rakku/l n 123 66 Ägenemiste esinemissagedus aastas 1,16 1,73 Mepolizumab vs. platseebo Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,67 (0,46; 0,98) --- 150...<300 rakku/l n 139 86 Ägenemiste esinemissagedus aastas 1,01 1,41 Mepolizumab vs. platseebo Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,72 (0,47; 1,10) --- 300...<500 rakku/l n 109 76 Ägenemiste esinemissagedus aastas 1,02 1,64 Mepolizumab vs. platseebo Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,62 (0,41; 0,93) --- 500 rakku/l n 162 116 Ägenemiste esinemissagedus aastas 0,67 2,49

Mepolizumab vs. platseebo Esinemissageduste suhe (95% CI) 0,27 (0,19; 0,37) ---

Suukaudse kortikosteroidi annuse vähendamise uuring MEA115575 (SIRIUS) Uuringus MEA115575 hinnati subkutaanselt manustatud 100 mg mepolizumabi toimet säilitusravina

kasutatud suukaudsete kortikosteroidide (oral corticosteroids, OCS) vajaduse vähendamisele, säilitades samal ajal astmakontrolli raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel. Patsientidel oli vere eosinofiilide arv 150/L ravieelselt või 300/l 12 kuu jooksul enne skriiningut. Patsientidele manustati raviperioodi jooksul mepolizumabi või platseebot üks kord iga 4 nädala järel. Patsiendid jätkasid uuringu ajal eelnevalt kasutatud astmaravimi manustamist, välja arvatud suukaudsed kortikosteroidid, mille annust vähendati iga 4 nädala järel OCS annuse vähendamise faasis (nädalad 4...20), kuni püsis kontroll astmanähtude üle. Uuringusse kaasati kokku 135 patsienti: keskmine vanus oli 50 aastat, 55% olid naised ja 48% olid

saanud suukaudset steroidravi vähemalt 5 aasta jooksul. Ravieelne keskmine prednisooniga samaväärne annus oli ligikaudu 13 mg ööpäevas.

Esmane tulemusnäitaja oli suukaudse kortikosteroidi ööpäevase annuse protsentuaalne vähenemine (nädalad 20...24), mille puhul säilis astmakontroll, kindlaksmääratud annuse vähendamise kategooriate järgi (vt tabel 4). Eelnevalt kindlaksmääratud kategooriad hõlmasid protsentuaalseid langusi annuse 90...100% vähendamisest kuni prednisooni annuse mittevähendamiseni alates optimeerimisfaasi lõpust. Võrdlus mepolizumabi ja platseebo vahel oli statistiliselt oluline (p=0,008).

Tabel 4: Esmase ja teiseste tulemusnäitajate tulemused uuringus MEA115575 Esmane tulemusnäitaja

OCS annuse protsentuaalne vähenemine võrreldes ravieelsega (nädalad 20...24)

90%...100% 16 (23%) 7(11%) 75%...<90% 12 (17%) 5 (8%) 50%...<75% 9 (13%) 10 (15%) >0%...<50% 7 (10%) 7(11%) OCS annuse mittevähenemine/ 25 (36%) 37 (56%) astmakontrolli puudumine/ ravi lõpetamine Šansside suhe (95% CI) 2,39 (1,25; 4,56) p-väärtus 0,008 Teisesed tulemusnäitajad (nädalad 20-24)

OCS ööpäevase annuse vähenemine 10 (14%) 5 (8%) 0 mg-ni ööpäevas Šansside suhe (95% CI) 1,67 (0,49; 5,75) p-väärtus 0, 414 OCS ööpäevase annuse vähenemine 37 (54%) 21 (32%) ≤ 5mg-ni ööpäevas Šansside suhe (95% CI) 2,45 (1,12; 5,37) p-väärtus 0,025 Ravieelsega võrreldud OCS ööpäevase 50,0 (20,0, 75,0) 0,0 (-20,0, 33,3) annuse % vähenemise mediaan (95% CI) Erinevuse mediaan (95% CI) -30,0 (-66,7; 0,0) p-väärtus 0,007

Raske refraktaarse eosinofiilse astma avatud jätku-uuringud MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) ja 201312 (COSMEX)

Raske refraktaarse eosinofiilse astmaga patsientidel (n=998), kelle ravi kestuse mediaan avatud jätku-uuringutes MEA115666, MEA115661 ja 201312 oli 2,8 aastat (vahemik 4 nädalat kuni 4,5 aastat), oli mepolizumabi pikaajaline efektiivsusprofiil üldiselt kooskõlas kolmes platseebokontrolliga uuringus täheldatuga.

Krooniline ninakõrvalkoopapõletik koos ninapolüüpidega (CRSwNP)

Uuring 205687 (SYNAPSE) oli 52-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles hinnati 407 patsienti vanuses 18 aastat ja vanemad, kellel oli CRSwNP. Uuringus osalevatel patsientidel pidi ninaobstruktsiooni VAS (visuaalne analoogskaala) sümptomite skoor olema >5 maksimaalsest 10-st, üldine VAS-sümptomite skoor >7 maksimaalsest 10-st ja endoskoopiline kahepoolne NP skoor 5 maksimaalsest 8-st (minimaalne skoor 2 mõlemas ninasõõrmes). Patsientidel peab olema olnud vähemalt üks eelnev nina polüüpide operatsioon eelneva 10 aasta jooksul.

Patsiendid said 100 mg mepolizumabi või platseebo annust, mida manustati subkutaanselt üks kord iga 4 nädala tagant lisaks intranasaalsele kortikosteroidvile.

Kaasprimaarsed tulemusnäitajad olid muutus võrreldes algtasemega kogu endoskoopilise NP-skoori osas 52. nädalal ja muutus võrreldes algtasemega keskmise ninaobstruktsiooni VAS-skoori osas nädalate 49-52 jooksul. Peamine teisene tulemusnäitajad oli aeg kuni esimese NP operatsioonini kuni 52. nädalani (operatsioonina käsitleti mis tahes protseduuri, mis hõlmab tegevust, mille tulemuseks on sisselõige ja kudede eemaldamine [nt polüpektoomia] ninaõõrmes). Mepolizumabi saanud patsientidel paranes (vähenes) 52. nädalal oluliselt rohkem endoskoopiline NP üldskoor ja ninaobstruktsiooni VAS-skoor nädalate 49-52 jooksul võrreldes platseeboga ning kõik sekundaarsed tulemusnäitajad olid statistiliselt olulised mepolizumabi kasuks (vt tabel 5 ja joonis 1).

Tabel 5: Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate tulemuste kokkuvõte (ravikavatsuslik populatsioon). Kaasnevad esmased tulemusnäitajad Endoskoopiline koguskoor 52. nädalal a Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 6,0 (0; 8) 5,0 (2; 8) Keskmine muutus võrreldes algtasemega 0,0 -1,0 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -0,73 (-1,11; -0,34) ≥1-punktiline paranemine, n (%) 57 (28) 104 (50) ≥2-punktiline paranemine, n (%) 26 (13) 74 (36) Ninaobstruktsiooni VAS-skoor (49.-52. nädal) a Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 9,14 (5,31; 10,00) 9,01 (6,54; 10,00) Keskmine muutus võrreldes algtasemega -0,82 -4,41 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -3,14 (-4,09; -2,18) >1-punktiline paranemine, n (%) 100 (50) 146 (71) ≥3-punktiline paranemine, n (%)d 73 (36) 124 (60) Peamised teisesed tulemusnäitajad Aeg esimese nina polüüpide operatsioonini Operatsiooniga osalejad 46 (23) 18 (9) Riskisuhe (mepolizumab/plazebo) (95% CI) e 0,43 (0,25; 0,76) p-väärtus e 0,003 Muud teisesed tulemusnäitajad Üldine VAS-skoor (nädalad 49-52) a Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 9,20 (7,21; 10,00) 9,12 (7,17; 10,00) Keskmine muutus võrreldes algtasemega -0,90 -4,48 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -3,18 (-4,10; -2,26) ≥2,5-punktiline paranemine (%)f 40 64 SNOT-22 koguskoor 52. nädalal a, g n 198 205 Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 64,0 (19; 110) 64,0 (17; 105) Keskmine muutus võrreldes algtasemega -14,0 -30,0 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -16,49 (-23,57;-9,42) ≥28-punktiline paranemine (%)f 32 54

Patsiendid, kes vajasid süsteemseid kortikosteroide ninapolüüpide tõttu kuni 52. nädalani. Patsientide arv, kellel olin ≥1 ravikuur 74 (37) 52 (25) Tõenäosuse määr võrreldes platseeboga (95% CI)h 0,58 (0,36; 0,92) p-väärtus b 0,020 Kombineeritud VAS-skoor - ninasümptomid (49. kuni 52. nädal) a, i Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 9,18 (6,03; 10,00) 9,11 (4,91; 10,00) Keskmine muutus võrreldes algtasemega -0,89 -3,96 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI)c -2,68 (-3,44; -1,91) ≥2-punktiline paranemine (%)f 40 66 Lõhnataju kadumise VAS-skoor (49-52. nädal) a Mediaanväärtus algtasemel (min, max) 9,97 (6,69; 10,00) 9,97 (0,94; 10,00) Keskmine muutus võrreldes algtasemega 0,00 -0,53 p-väärtus b <0,001 Mediaanide erinevus (95% CI) c -0,37 (-0,65; -0,8) ≥3-punktiline paranemine (%) f 19 36 a Patsientidele, kellel oli enne visiiti ninaoperatsioon/sinuplastika, määrati nende halvim täheldatud tulemus enne ninaoperatsiooni/sinuplastikat. Neile, kes loobusid uuringust ilma ninaoperatsiooni/sinuplastikata, määrati nende halvim täheldatud skoor enne uuringust loobumist. b Põhineb Wilcoxoni ristsumma testil. c Kvantiilregressioon koos ravigrupi, geograafilise piirkonna, algskoori ja log(e) algtaseme eosinofiilide arvuga. d Ninaobstruktsiooni VAS-i kolme punkti paranemine on määratletud kui oluline muutus patsiendisisese hindamise puhul. e Hinnatud Coxi proportsionaalse ohumudeli alusel, mille kovariandid on järgmised: ravigrupp, geograafiline piirkond, algtaseme endoskoopiline koguskoor (tsentraalselt loetud), algtaseme ninaobstruktsiooni VAS, log(e) algtaseme eosinofiilide arv veres ja varasemate operatsioonide arv (1, 2, >2 kui ordinaalväärtus). f Paranemise künnis on määratletud kui selle hinnangu jaoks oluline patsiendisisese muutuse väärtus. g Paranemist on täheldatud kõigis 6 CRSwNPga seotud sümptomite ja mõju valdkonnas. h Analüüs, milles kasutati logistilist regressioonimudelit koos kovariantidega, mille hulka kuulusid ravigrupp, geograafiline piirkond, ninakinnisuse OCS-kuuuride arv viimase 12 kuu jooksul (0, 1, >1 kui ordinaal), algtasemel endoskoopiliste ninapolüüpide koguskoor (tsentraalselt loetud), algtasemel ninakinnisuse VAS-skoor ja log(e) algtasemel eosinofiilide arv veres. i Ninaobstruktsiooni, ninavooluse, lima kurgus ja lõhnataju kadumise kombineeritud VAS-skoor. Aeg esimese NP operatsioonini

52-nädalase raviperioodi jooksul oli mepolizumabi grupi patsientidel väiksem tõenäosus läbida NP- operatsioon kui platseeborühma patsientidel. Operatsiooni risk oli raviperioodi jooksul oluliselt väiksem, 57% võrra mepolizumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseebo rühmaga (riskitiheduste suhe: 0,43; 95% CI 0,25; 0,76; p=0,003).

Joonis 1: Kaplan Meier’i kõver aja kohta esimese nina polüüpide operatsioonini

Platseebo (N=201) Mepolizumab 100 mg SC (N=206) Sü nd mu se tõe näo sus (%)

Ohustatud isikute arv

Post-hoc analüüs operatsiooniga patsientide osakaalu kohta näitas, et operatsiooni tõenäosus vähenes 61% võrreldes platseeboga (OR: 0,39, 95% CI: 0,21, 0,72; p= 0,003).

CRSwNP patsiendid, kellel on kaasuv astma

289 (71%) kaasuva astmaga patsiendi puhul näitasid eelspetsifitseeritud analüüsid, et mepolizumabi 100 mg saanud patsientide puhul paranesid kaasuvad tulemusnäitajad, mis olid kooskõlas üldpopulatsioonis täheldatud paranemisega võrreldes platseeboga. Lisaks paranes nendel patsientidel 52. nädalal võrreldes algväärtusega astmakontroll, mõõdetuna astmakontrolli küsimustikuga (ACQ 5), mepolizumab 100 mg puhul võrreldes platseeboga rohkem (mediaanne muutus [Q1, Q3] vastavalt - 0,80 [-2,20; 0,00] ja 0,00 [-1,10; 0,20]).

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Uuring 208657 (MATINEE)

52…104-nädalases randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskulises uuringus (208657, MATINEE) hinnati standardravile lisatud mepolizumabi (100 mg s.c. iga 4 nädala järel) efektiivsust 804-l täiskasvanud patsiendil alates 40 aasta vanusest, kellel oli eosinofiilse fenotüübiga KOK. Patsientidel pidi olema vere eosinofiilide arv ≥ 300 rakku/µl skriiningu ajal või ≥ 300 rakku/µl eelneva 12 kuu jooksul. Kõik patsiendid said uuringu kestel inhaleeritavat kolmikravi (IKS, pikatoimeline beeta-agonist ja pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist). Uuringusse kaasatud patsientidel esines mõõdukas kuni väga raske õhuvoolu takistus (bronhodilataatori manustamise järgne FEV 20...80% eeldatavast), puudus varasem või samaaegne astma anamnees ning eelneva 12 kuu jooksul oli esinenud ägenemisi (vähemalt üks haiglaravi vajanud raske ägenemine või kaks mõõdukat ägenemist, mis vajasid ravi süsteemsete kortikosteroididega koos antibiootikumidega või ilma) hoolimata inhaleeritavate kortikosteroidide pluss veel 2 säilitusravimi regulaarsest kasutamisest vähemalt 3 kuu jooksul enne skriiningut. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata mepolizumabi efektiivsust mõõdukate (määratleti kui suukaudsete/süsteemsete kortikosteroididega ja/või antibiootikumidega ravi vajavat KOKi sümptomite

halvenemist) või raskete ägenemiste (määratleti kui haiglaravi vajavaid või surmaga lõppevaid ägenemisi) aastasele määrale. Sümptomite ja tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati mõõdiku CAT (COPD Assessment Test, KOKi hindamise test) ravivastuse analüüsi (määratleti kui skoori vähenemist 2 või enama võrra algväärtusest), küsimustiku SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) ravivastuse analüüsi (määratleti kui skoori vähenemist 4 või enama võrra algväärtusest) ning E-RS: COPD (Evaluating Respiratory Symptoms in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, respiratoorsete sümptomite hindamine kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral) ravivastuse analüüsi (määratleti kui skoori vähenemist 2 või enama võrra algväärtusest).

Patsientide demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused on toodud tabelis 6.

Tabel 6: Demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused uuringus MATINEE (mITT populatsioon)

Patsientide vanus (a), keskmine (SD) 66 (8,0) Naised, n (%) 253 (31) Europiidse rassi esindajad, n (%) 673 (84)

Praegused suitsetajad, n (%) 222 (28) Keskmine suitsetamise anamnees (pakkaastad), keskmine (SD) 43,0 (24,88) KOKi kestus (a), keskmine (SD) 10,0 (6,28)

mMRC skoor ≥ 2 (vahemik 0...4), n (%) 611 (76) Ainult emfüseema, n (%) 252 (31) Ainult krooniline bronhiita, n (%) 338 (42) Emfüseem ja krooniline bronhiita, n (%) 143 (18)

Mõõdukas õhuvoolu takistus: FEV ≥ 50% kuni < 80% eeldatavast, n (%) 349 (43) Raske õhuvoolu takistus: FEV ≥ 30% kuni < 50% eeldatavast, n (%) 340 (42) Väga raske õhuvoolu takistus: FEV < 30% eeldatavast, n (%) 110 (14) Bronhodilataatori järgne FEV % eeldatavast, keskmine (SD) 48,2 (15,77) Bronhodilataatori järgne FEV /FVC suhe, keskmine (SD) 0,49 (0,124) Mõõdukate või raskete ägenemiste arv eelneva aasta jooksul, keskmine 2,3 (0,94) (SD) Üks või rohkem rasket ägenemist eelneva aasta jooksul, n (%) 165 (21) CAT skoor, keskmine (SD) 19,2 (6,85) SGRQ skoor, keskmine (SD) 54,6 (17,80) E-RS: COPD skoor, keskmine (SD) 13,05 (6,790) Geomeetriline keskmine eosinofiilide arv skriiningul, rakku/µl (95% CI) 480 (470, 490) mITT = modifitseeritud ravikavatsuslik, SD = standardhälve, mMRC = modified Medical Research Council, FEV = forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht, FVC = forsseeritud vitaalkapatsiteet, CAT = COPD Assessment Test, SGRQ = St. George’s Respiratory Questionnaire, E-RS: COPD = Evaluating Respiratory Symptoms in COPD a KOKi tüüp põhines uurija hinnangul. 544 patsienti (68%) teatas kroonilise bronhiidi sümptomitest SGRQ põhjal. Ägenemised 100 mg mepolizumabiga ravitud patsientide seas esines mõõdukate/raskete ägenemiste aastase määra statistiliselt oluline vähenemine ja mõõdukate/raskete ägenemiste väiksem risk võrreldes platseeboga; lisaks vähenes raskete ägenemiste aastane määr (vt tabel 7).

Tabel 7: KOKi ägenemise tulemusnäitajad uuringus MATINEE (mITT populatsioon)

Mõõdukatea või rasketeb ägenemiste määr Ägenemiste määr aastas 0,80 1,01

Määra protsentuaalne vähenemine 21% Määrade suhe võrreldes platseeboga 0,79 (95% CI) (0,66; 0,94) p-väärtus 0,011

Aeg esimese mõõdukaa või raskeb ägenemiseni Mediaanaeg esimese 419 321 ägenemisenic (päevad)

Riski protsentuaalne vähenemine 23% Riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,77 (95% CI) (0,64; 0,93) p-väärtus 0,009

Harvad raskedb ägenemisedd Ägenemiste määr aastas 0,10 0,15 Määra protsentuaalne vähenemine 34% Määrade suhe võrreldes platseeboga 0,66 (95% CI) (0,43; 1,01) a Mõõdukaid ägenemisi määratleti kui suukaudsete/süsteemsete kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega ravi vajavat KOKi sümptomite halvenemist b Raskeid ägenemisi määratleti kui haiglaravi vajavaid või surmaga lõppevaid ägenemisi c Kaplani-Meieri hinnang d Esmase tulemusnäitaja komponent, mitmesuse suhtes kohandamata analüüs

Kopsufunktsioon

52. nädalal ei täheldatud otsest toimet kopsufunktsioonile (bronhodilataatori manustamise eelne FEV ) patsientidel, kes said 100 mg mepolizumabi s.c. võrreldes platseeboga; mepolizumabi puhul oli keskmine muutus algväärtusest 30,2 ml ja platseebo puhul 35,6 ml (erinevus -5,4 ml; 95% CI: -56,2; 45,4). Tervisega seotud elukvaliteedi hindamised

Sümptomite ja tervisega seotud elukvaliteedi tulemusnäitajate (CAT, SGRQ ja E-RS: COPD) tulemused ei olnud statistiliselt olulised. SGRQ ravivastuse (määratleti kui skoori vähenemist 4 või enama võrra algväärtusest) saavutanute protsent 52. nädalal oli 100 mg mepolizumabi puhul 50% ja platseebo puhul 46% (šansside suhe 1,17; 95% CI: 0,87; 1,57).

Eosinofiilne granulomatoos polüangiidiga (EGPA)

MEA115921 oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga 52-nädalane uuring, milles hinnati 136 EGPAga täiskasvanud patsienti, kellel esines retsidiivne või refraktaarne haigus ja kes said stabiilset suukaudset kortikosteroidravi (OCS; ≥7,5 kuni 50 mg prednisolooni/prednisooni ööpäevas) koos stabiilse immunosupressiooniga (välja arvatud tsüklofosfamiid) või ilma selleta. Uuringu ajal oli lubatud muu standardne taustaravi. Viiskümmend kolm protsenti (n=72) said samaaegselt ka stabiilset immunosupressiivset ravi. Uuringust MEA115921 jäeti välja patsiendid, kellel oli elundit ohustav või eluohtlik EGPA. Patsiendid said kas 300 mg mepolizumabi või platseebo annust, mida manustati subkutaanselt üks kord iga 4 nädala tagant lisaks prednisoloonile/prednisoonile koos immunosupressiivse raviga või ilma selleta. OCS annust vähendati uurija äranägemisel.

Remissioon

Esmased kaastulemusnäitajad olid remissiooni kogupikkus, mis oli määratletud kui Birminghami vaskuliidi aktiivsuse skoor (BVAS) = 0 ja prednisolooni/rednisooni annus ≤4 mg/ööpäevas, ning remissioonis olevate patsientide osakaal nii 36 kui ka 48 ravinädalal. BVAS=0 tähendab, et aktiivne vaskuliit puudub.

Võrreldes platseeboga saavutasid 300 mg mepolizumabi saanud patsiendid oluliselt pikema remissiooniaja. Lisaks saavutas võrreldes platseeboga oluliselt suurem osa mepolizumabi 300 mg saavatest patsientidest remissiooni nii 36. kui ka 48. nädalal (tabel 8).

Mõlema kaasneva tulemusnäitaja puhul, võrreldes platseeboga, oli mepolizumabi 300 mg ravi järgselt täheldatud soodne mõju olemas sõltumata sellest, kas patsiendid said lisaks kortikosteroididele ka immunosupressiivset ravi.

Kasutades sekundaarse tulemusnäitaja remissiooni määratlust BVAS=0 pluss prednisoloon/prednisoon ≤7,5 mg/ööpäevas, said mepolizumabi 300 mg saanud patsiendid ka oluliselt rohkem remissioonis oldud aega (p<0,001) ning suurem osa patsientidest oli remissioonis nii 36. kui ka 48. nädalal (p<0,001) võrreldes platseeboga.

Tabel 8: Kaasnevate tulemusnäitajate analüüs Akumuleeritud remissiooniaja kestus üle 52 nädala 0 55 (81) 32 (47) >0 kuni <12 nädalat 8 (12) 8 (12) 12 kuni <24 nädalat 3 (4) 9 (13) 24 kuni <36 nädalat 0 10 (15) ³36 nädalat 2 (3) 9 (13) Tõenäosuste suhe (mepolizumab/platseebo) 5,91 95% CI --- 2,68; 13,03 p-väärtus --- <0,001 Patsiendid, kes olid remissioonis 36. ja 48. nädalal. 2 (3) 22 (32) Tõenäosuste suhe (mepolizumab/platseebo) 16,74 95% CI --- 3,61; 77,56 p-väärtus --- <0,001 Tõenäosuse suhe >1 soosib mepolizumabi. Remissioon: BVAS=0 ja OCS annus ≤ 4mg/ööpäevas.

Relaps

Võrreldes platseeboga oli mepolizumabi 300 mg saavatel patsientidel aeg esimese retsidiivini oluliselt pikem (p<0,001). Lisaks vähenes mepolizumabi saavatel patsientidel võrreldes platseeboga 50% võrra retsidiivide arv: vastavalt 1,14 vs 2,27.

Suukaudsete kortikosteroidide kasutamise vähendamine

Mepolizumabiga ravitud patsientidel oli keskmine ööpäevane OCS nädalate 48...52 jooksul märkimisväärselt madalam võrreldes platseebot saanud patsientidega. Nädalate 48...52 jooksul saavutasid 59% ja 44% mepolizumabiga ravitud patsientidest keskmise ööpäevase OCS-annuse 7,5 mg ja 4 mg, võrreldes 33% ja 7% platseeborühmas. 18% patsientidest mepolizumabi rühmas suutsid OCS-i täielikult ära jätta võrreldes 3%-ga platseeborühmas.

Astma kontrolli küsimustik - 6 (ACQ-6)

Mepolizumabiga ravitud patsientidel paranes nädala 49...52 jooksul keskmine ACQ 6 skoor märkimisväärselt võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Hüpereosinofiilne sündroom (HES)

Uuring 200622 oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga 32-nädalane uuring, milles hinnati 108 ≥12-aastast patsienti, kellel oli HES. Patsiendid said 300 mg mepolizumabi või platseebot subkutaanselt üks kord iga 4 nädala järel, jätkates samal ajal HES-ravi. Uuringus 200622 hõlmas HES- ravi muu hulgas OCS, immunosupressiivset, tsütotoksilist ravi või muud HES-iga seotud sümptomaatilist ravi, nagu omeprasool, kuid ei olnud sellega piiratud. Uuringusse kaasatud patsientidel oli viimase 12 kuu jooksul esinenud vähemalt kaks HES-puhangut ja nende eosinofiilide arv veres oli sõeluuringu ajal ≥1000 rakku/L. Patsiendid, kes olid FIP1L1- PDGFRα kinaasipositiivsed, jäeti uuringust välja. Uuringu 200622 esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kellel esines 32-nädalase raviperioodi jooksul HES-puhang. HES-i ägenemist defineeriti kui HES-i kliiniliste tunnuste ja sümptomite halvenemist, mille tagajärjel oli vaja suurendada OCS-i või suurendada/lisada tsütotoksilist või immunosupressiivset HES-ravi või saada pimesi aktiivset OCS-i vere eosinofiilide suurenemise tõttu (≥ 2 korral). Esmase analüüsi käigus võrreldi patsiente, kellel esines HES-i ägenemine või kes loobusid uuringust, mepolizumabi ja platseebo ravigrupis. 32-nädalase raviperioodi jooksul esines 300 mg mepolizumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga 50% vähem HES-i ägenemist või uuringust väljalangemist; vastavalt 28% versus 56% (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (vt tabel 9). Teisesed tulemusnäitajad olid aeg esimese HES-puhangu tekkimiseni, nende patsientide osakaal, kellel esines HES-puhang 20. kuni 32. nädalani, HES-puhangute määr ja väsimuse raskusastme muutus võrreldes algtasemega. Kõik sekundaarsed tulemusnäitajad olid statistiliselt olulised ja toetasid esmast tulemusnäitajat (vt joonis 2 ja tabel 10).

Tabel 9: Prismaarse tulemusnäitaja/analüüsi tulemused ravikavatsuslikus populatsioonis

(uuring 200622). Patsientide osakaal, kellel esines HES-puhanguid

Patsiendid, kellel esines ≥ 1 HES-puhang 15 (28) 30 (56) või kes loobusid uuringust (%) Patsiendid, kellel oli ≥1 HES-puhang (%) 14 (26) 28 (52) Patsiendid, kellel ei olnud HES-puhangut 1 (2) 2 (4) ja kes loobusid (%) Tõenäosuse suhe (95% CI) 0,28 (0,12; 0,64) CMH p-väärtus 0,002 CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Aeg esimese ägenemiseni

Patsientidel, kes said 300 mg mepolizumabi, oli võrreldes platseeboga oluliselt pikem aeg esimese HES-puhangu tekkimiseni. Nucala’ga ravitud patsientidel oli esimese HES-puhangu tekkerisk aviperioodi jooksul 66% madalam võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe: 0,34; 95% CI 0,18; 0,67; p=0,002). Joonis 2: Kaplan Meieri kõver esimese HES-ägenemise tekkeni kulunud aja kohta

Platseebo (N=54) Mepolizumab 300mg SC (N=54) Sün dm use tõe näo sus (%)

Ohustatud isikute arv

Tabel 10: Teiste sekundaarsete tulemusnäitajate tulemused ravikavatsuslikus populatsioonis (uuring 200622).

HES-puhangud 20. nädalal ja kuni 32. nädalani (kaasa arvatud). Patsiendid, kellel esines ≥ 1 HES- 9 (17) 19 (35) puhang või kes loobusid uuringust (%)

Tõenäosuse suhe (95% CI) 0,33 (0,13; 0,85) CMH p-väärtus 0,02 HES-ägenemiste määr

Hinnanguline keskmine määr aastas 0,50 1,46 Suhtarv (95% CI)a 0,34 (0,19; 0,63) Wilcoxon Rank Sum Test p-väärtus 0,002 Väsimuse raskusastme muutus võrreldes algtasemega, mis põhineb lühikese väsimusuuringu (BFI) punktil 3 (halvim väsimuse tase viimase 24 tunni jooksul) 32. nädalal.b

Mediaan muutus BFI kirje 3 -0,66 0,32 Võrdlus (mepolizumab vs. 0,036 platseebo) Wilcoxon Rank Sum Test p-väärtus amäära suhe <1 soosib mepolizumabi. b patsiendid, kelle kohta puuduvad andmed, on lisatud halvima täheldatud väärtusega. BFI punkt 3 skaala: 0 = väsimus puudub kuni 10 = nii halb kui võimalik ette kujutada. CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Avatud pikendusuuring (OLE)

Uuring 205203 oli uuringu 200622 20-nädalane avatud pikendusuuring. HES-ravi lubati kohandada vastavalt kohalikule ravistandardile, säilitades samal ajal mepolizumabiga ravi annuses 300 mg alates 4. nädalast. Selles uuringus püsis uuringus 200622 täheldatud HES-puhangute vähenemise mõju mepolizumabiga ravi saavatel patsientidel, kes jätkasid ravi mepolizumabiga uuringus 205203, kus 94% (47/50) patsientidest ei esinenud puhanguid. 72 patsienti, kes vajasid OCS-i 0. kuni 4. nädalal, saavutas 28% patsientidest keskmise ööpäevase OCS-i annuse 50%-lise vähenemise 16. kuni 20. nädalal. Lapsed

Raske refraktaarne eosinofiilne astma

Uuringus MEA115588 ja topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 200862 osales 34 noorukit (vanuses 12...17 aastat). Nendest 34 uuringualusest 12 said platseebot, 9 75 mg mepolizumabi intravenoosselt ja 13 100 mg subkutaanselt. Nende uuringute kombineeritud analüüsi põhjal täheldati noorukitel mepolizumabiga ravi järgselt kliiniliselt oluliste ägenemiste 40% vähenemist võrreldes platseeboga (esinemissageduste suhe 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10).

Eosinofiilne granulomatoos polüangiidiga (EGPA)

6-17-aastaste laste ja noorukite kohta puuduvad kliinilised andmed.

Uuringus 200622 osales neli noorukit (12...17-aastased); üks nooruk sai mepolizumabi 300 mg ja 3 noorukit said 32 nädala jooksul platseebot. Ühel noorukil, keda raviti 32-nädalases uuringus 200622 mepolizumabiga, ei esinenud HES-i ägenemist. Kõik 4 noorukit, kes lõpetasid uuringu 200622, jätkasid 20-nädalase avatud pikendusuuringuga 205203, kus ühel noorukil neljast esines üks HES- puhang.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast ravimi subkutaanset manustamist astmaga ja CRSwNPga patsientidele oli mepolizumabil annusevahemikus 12,5 mg...250 mg ligikaudu annusega proportsionaalne farmakokineetika. Mepolizumabi 300 mg subkutaansel manustamisel oli süsteemne ekspositsioon ligikaudu kolm korda suurem kui 100 mg mepolizumabi süsteemsel manustamisel. Mepolizumabi farmakokineetika oli ühesugune astma, CRSwNP, KOKi, EGPA ja HESiga patsientidel. Pärast 100 mg subkutaanse üksikannuse manustamist oli mepolizumabi süsteemne ekspositsioon võrreldav ravimvormide vahel.

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist tervetele isikutele või astmahaigetele imendus mepolizumab aeglaselt, maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja (T ) mediaan jäi vahemiku 4...8 päeva. Pärast ühekordset subkutaanset manustamist tervetele isikutele kõhu-, reie- või õlavarrepiirkonda oli mepolizumabi absoluutne biosaadavus vastavalt 64%, 71% ja 75%. Astmahaigetel jäi õlavarrepiirkonda subkutaanselt manustatud mepolizumabi absoluutne biosaadavus vahemikku 74...80%. Pärast korduvat subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel tekkis tasakaaluseisundis ligikaudu kahekordne kuhjumine. Jaotumine

Pärast ühekordset intravenoosset manustamist astmahaigetele jaotub mepolizumab keskmise jaotusruumalaga 55...85 ml/kg.

Biotransformatsioon

Mepolizumab on humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis lagundatakse organismis laialdaselt jaotunud proteolüütiliste ensüümide poolt ja see ei piirdu maksakudedega. Eritumine

Pärast ühekordset veenisisest manustamist astmahaigetele oli keskmine süsteemne kliirens (CL) 1,9...3,3 ml/ööpäevas/kg ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 20 päeva. Pärast mepolizumabi subkutaanset manustamist oli keskmine terminaalne poolväärtusaeg (t1/2) 16...22 päeva. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli mepolizumabi süsteemne kliirens 3,1 ml/ööpäevas/kg.

Patsientide erirühmad

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Kõigi kliiniliste uuringute lõikes on eakate (65-aastaste ja vanemate) patsientide kohta saadud farmakokineetilisi andmeid piiratud hulgal (N=90). Kuid populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puudus vanusel mõju mepolizumabi farmakokineetikale vanusevahemikus 12...82 aastat.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju hindamiseks mepolizumabi farmakokineetikale ei ole nõuetekohaseid uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei ole vaja annust kohandada patsientidel kreatiniini kliirensi väärtustega vahemikus 50...80 ml/min. Vähesel hulgal andmeid on saadud patsientide kohta kreatiniini kliirensi väärtustega < 50 ml/min.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju hindamiseks mepolizumabi farmakokineetikale ei ole nõuetekohaseid uuringuid läbi viidud. Kuna mepolizumab lagundatakse laialdaselt jaotunud proteolüütiliste ensüümide poolt ja see ei piirdu maksakudedega, ei mõjuta maksafunktsiooni muutused tõenäoliselt mepolizumabi eliminatsiooni.

Lapsed

Raske eosinofiilne astma ja HES

Lastelt (59 eosinofiilse ösofagiidiga lapselt ja 55 raske refraktaarse eosinofiilse astmaga lapselt ja 1 HESga lapselt) saadud farmakokineetilisi andmeid on vähesel hulgal. Intravenoosse mepolizumabi farmakokineetikat hinnati 2...17-aastaste eosinofiilse ösofagiidiga laste uuringu populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal. Ravimi farmakokineetika lastel oli suurel määral prognoositav täiskasvanute farmakokineetika põhjal, kui arvesse võeti kehakaalu. Mepolizumabi farmakokineetika III faasi uuringutes osalenud raske refraktaarse eosinofiilse astmaga või HESiga noorukitel oli kooskõlas täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 4.2).

Farmakokineetikat lastel pärast ravimi subkutaanset manustamist raske refraktaarse eosinofiilse astmaga 6...11-aastastele lastele uuriti 12-nädalases avatud kontrollita uuringus. Farmakokineetika lastel oli üldjoontes samasugune nagu täiskasvanutel ja noorukitel, kohandatuna kehakaalu ja biosaadavuse järgi. Absoluutne subkutaanne biosaadavus tundub olevat täielik võrreldes täiskasvanutel ja noorukitel täheldatud 76%-ga. Ekspositsioon pärast 40 mg (kehakaalu < 40 kg puhul) või 100 mg (kehakaalu ≥ 40 kg puhul) subkutaanset manustamist oli 1,32 ja 1,97 korda suurem täiskasvanutel 100 mg manustamise järgselt täheldatust. 6...11-aastastele lastele (kehakaalu vahemik 15...70 kg) iga 4 nädala järel manustatava 40 mg subkutaanse annustamisskeemi uurimiseks kasutatud farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni alusel prognoositakse, et selle annustamiskseemi puhul on ravimi ekspositsioon keskmiselt 38% täiskasvanute 100 mg manustamise järgsest. Mepolizumabi laia terapeutilise indeksi tõttu peetakse seda annustamisskeemi sobivaks. EGPA

Mepolizumabi farmakokineetika EGPAga lastel (6...17-aastased) prognoositi modelleerimise ja simulatsiooni abil, mis põhines farmakokineetikal teiste eosinofiilsete haiguste puhul ning on eeldatavasti kooskõlas rasket eosinofiilset astmat põdevatel lastel täheldatud farmakokineetikaga. Soovitatav annus ...-11-aastastel lastel 15...70 kg kaaluvahemikus ennustab, et ekspositsioon jääks 300 mg puhul keskmiselt 26% ulatuses täiskasvanute omast.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuna mepolizumab on monoklonaalne antikeha, ei ole sellega genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Toksikoloogilised ja/või farmakoloogilised uuringud loomadel

Ahvidega läbi viidud farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Intravenoosset ja subkutaanset manustamist ahvidele seostati eosinofiilide arvu langusega perifeerses veres ja kopsudes ilma toksikoloogiliste leidudeta.

Arvatakse, et eosinofiilid on seotud immuunsüsteemi vastusega mõningatele parasitaarsetele infektsioonidele. Uuringud, mis viidi läbi IL-5 vastaste antikehadega ravitud või IL-5 või eosinofiilide geneetilise puudulikkusega hiirtel, ei ole näidanud ebasoodsat mõju parasitaarsetest infektsioonidest paranemisele. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata.

Fertiilsus

Ebasoodsat mõju fertiilsusele ei täheldatud fertiilsuse ega üldise reproduktsioonitoksilisuse uuringus hiirtel, kellele manustati analoogset antikeha, mis inhibeerib IL-5 hiirtel. See uuring ei hõlmanud poegimise või funktsionaalset järglaste hindamist.

Tiinus

Ahvidel ei avaldanud mepolizumab mõju tiinusele, embrüo/loote arengule ega järglaste postnataalsele arengule (sh immuunfunktsioonile). Uuringuid siseelundite või skeleti väärarengute suhtes ei teostatud. Makaakidelt saadud andmed näitavad, et mepolizumab läbis platsentat. Mepolizumabi kontsentratsioon oli umbes 1,2...2,4 korda suurem poegadel kui emasloomadel mitu kuud pärast sündi ja see ei mõjutanud poegade immuunsüsteemi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril kuni 30C.

Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaje ja –tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml läbipaistvast värvitust I tüüpi klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist kork ning hall alumiiniumtihend ja plastist katte ning mis sisaldab 100 mg süstelahuse pulbrit.

Pakendi suurused: 1 viaal Multipakend, mis sisaldab 3 viaali (kolme 1 viaaliga pakendit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine peab toimuma aseptilistes tingimustes.

Manustamiskõlblikuks muutmised juhised iga viaali puhul

1. Lahustada viaali sisu 1,2 ml steriilse süsteveega, eelistatavalt kasutades 2...3 ml süstalt ja suurusega 21G nõela. Steriilse vee juga tuleb suunata vertikaalselt lüofiliseeritud pulbri keskossa. Laske viaalil lahustamise ajal olla toatemperatuuril ja tehke sellega 15-sekundiliste intervallide järel 10 sekundi jooksul ettevaatlikult ringikujulisi liigutusi, kuni pulber on lahustunud.

Märkus: lahust ei tohi selle protseduuri käigus loksutada, sest see võib viia vahu või sademe tekkeni. Lahustumine on tüüpiliselt lõpule jõudnud 5 minuti jooksul pärast steriilse vee lisamist, kuid see võib kesta ka kauem.

2. Kui Nucala lahustamiseks kasutatakse mehhaanilist seadet, võib kasutada kiirust 450 pööret/minutis mitte üle 10 minuti. Kui kasutatakse kiirust 1000 pööret/minutis, ei tohi lahustamine kesta üle 5 minuti. 3. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja enne kasutamist tuleb Nucala’t visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja selguse suhtes. Lahus peab olema selge kuni opalestseeruv ning värvitu kuni kahvatukollane või kahvatupruun ilma nähtavate osakesteta. Lahuses võib olla näha väikeseid õhumulle, see on oodatav ja lubatud. Kui lahuses on võõrosakesed või kui lahus on hägune või piimjas, ei tohi seda kasutada.

4. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata kohe, tuleb:

• seda kaitsta päikesevalguse eest; seda hoida temperatuuril kuni 30C ja mitte lasta külmuda; see minema visata, kui seda ei kasutata 8 tunni jooksul pärast lahustamist.

100 mg annuse manustamisjuhised

1. Subkutaanseks manustamiseks on soovitatav kasutada 1 ml polüpropüleensüstalt ühekordselt kasutatava nõelaga suuruses 21G kuni 27G x 13 mm. 2. Vahetult enne manustamist tõmmata süstlasse 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud Nucala’t. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei tohi loksutada, sest see võib viia vahu või sademe tekkeni. 3. Manustada 1 ml süstelahust (vastab 100 mg mepolizumabile) naha alla õlavarre-, reie- või kõhupiirkonnas. Kui ettenähtud annuse manustamiseks on vaja rohkem kui ühte viaali, korrake samme 1...3. Soovitatav on, et üksikud süstekohad oleksid üksteisest vähemalt 5 cm kaugusel.

40 mg annuse manustamisjuhised

1. Subkutaanseks manustamiseks on soovitatav kasutada 1 ml polüpropüleensüstalt ühekordselt kasutatava nõelaga suuruses 21G kuni 27G x 13 mm.

2. Vahetult enne manustamist tõmmata süstlasse 0,4 ml manustamiskõlblikuks muudetud Nucala’t. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei tohi loksutada, sest see võib viia vahu või sademe tekkeni. Järele jäänud lahus tuleb minema visata. 3. Manustada 0,4 ml süstelahust (vastab 40 mg mepolizumabile) naha alla õlavarre-, reie- või kõhupiirkonnas.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/001 EU/1/15/1043/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. detsember 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. august 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

GlaxoSmithKline LLC 893 River Road Conshohocken, PA 19428 Ameerika Ühendriigid

Human Genome Sciences, Inc. 9911 Belward Campus Drive Rockville, MD 20850 Ameerika Ühendriigid

Lonza Biologics 101 International Drive, Portsmouth NH, 03801 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Strada Provinciale Asolana N. 90, Torrile, 43056, Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA

PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – PEN-SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1 ml pen-süstel sisaldab 100 mg mepolizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, sidrunhappemonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumedetaat, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis.

1 pen-süstel. 3 pen-süstlit.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstlit originaalkarbis valguse eest kaitstult. Säilitusaeg väljaspool külmkappi ei tohi ületada maksimaalselt 7 päeva, kui seda hoitakse valguse eest kaitstult ja temperatuuril alla 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/003 1 pen-süstel EU/1/15/1043/004 3 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

nucala pen

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PEN-SÜSTLI MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1 ml pen-süstel sisaldab 100 mg mepolizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, sidrunhappemonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumedetaat, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis

Mitmikpakend: 9 pen süstlit (üheksa 1 pen süstliga pakendit).

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstlit originaalkarbis valguse eest kaitstult. Säilitusaeg väljaspool külmkappi ei tohi ületada maksimaalselt 7 päeva, kui seda hoitakse valguse eest kaitstult ja temperatuuril alla 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/007

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

nucala pen

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VAHEKARP - PEN-SÜSTLI MITMIKPAKEND (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahus pen-süstlis mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1 ml pen-süstel sisaldab 100 mg mepolizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, sidrunhappemonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumedetaat, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis.

1 pen-süstel. Mitmikpakendi komponent, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstlit originaalkarbis valguse eest kaitstult. Säilitusaeg väljaspool külmkappi ei tohi ületada maksimaalselt 7 päeva, kui seda hoitakse valguse eest kaitstult ja temperatuuril alla 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

nucala pen

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nucala 100 mg süstevedelik mepolizumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahus süstlis mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1 ml süstel sisaldab 100 mg mepolizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, sidrunhappemonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumedetaat, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

1 süstel. 3 süstlit.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit originaalkarbis valguse eest kaitstult. Säilitusaeg väljaspool külmkappi ei tohi ületada maksimaalselt 7 päeva, kui seda hoitakse valguse eest kaitstult ja temperatuuril alla 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/005 1 süstel EU/1/15/1043/006 3 süstlit

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

nucala 100 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTLI MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahus süstlis mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1 ml süstel sisaldab 100 mg mepolizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, sidrunhappemonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumedetaat, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

Mitmikpakend: 9 süstlit (üheksa 1 süstliga pakendit)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit originaalkarbis valguse eest kaitstult. Säilitusaeg väljaspool külmkappi ei tohi ületada maksimaalselt 7 päeva, kui seda hoitakse valguse eest kaitstult ja temperatuuril alla 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/008

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

nucala 100 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VAHEKARP - SÜSTLI MITMIKPAKEND (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahus süstlis mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1 ml süstel sisaldab 100 mg mepolizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, sidrunhappemonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumedetaat, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

1 süstel. Mitmikpakendi komponent, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit originaalkarbis valguse eest kaitstult. Säilitusaeg väljaspool külmkappi ei tohi ületada maksimaalselt 7 päeva, kui seda hoitakse valguse eest kaitstult ja temperatuuril alla 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nucala 100 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nucala 100 mg süstevedelik mepolizumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 40 mg süstelahus süstlis mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,4 ml süstel sisaldab 40 mg mepolizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, sidrunhappemonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumedetaat, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

1 süstel.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Säilitusaeg väljaspool külmkappi ei tohi ületada maksimaalselt 7 päeva, kui seda hoitakse valguse eest kaitstult ja temperatuuril alla 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/009

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

nucala 40 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTLI MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 40 mg süstelahus süstlis mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,4 ml süstel sisaldab 40 mg mepolizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, sidrunhappemonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumedetaat, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

Mitmikpakend: 3 süstlit (kolm 1 süstliga pakendit).

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Säilitusaeg väljaspool külmkappi ei tohi ületada maksimaalselt 7 päeva, kui seda hoitakse valguse eest kaitstult ja temperatuuril alla 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/010

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

nucala 40 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VAHEKARP - SÜSTLI MITMIKPAKEND (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 40 mg süstelahus süstlis mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,4 ml süstel sisaldab 40 mg mepolizumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, sidrunhappemonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), dinaatriumedetaat, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

1 süstel. Mitmikpakendi komponent, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Säilitusaeg väljaspool külmkappi ei tohi ületada maksimaalselt 7 päeva, kui seda hoitakse valguse eest kaitstult ja temperatuuril alla 30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

nucala 40 mg süstel

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

7. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nucala 40 mg süstevedelik mepolizumab s.c.

8. MANUSTAMISVIIS

9. KÕLBLIKKUSAEG

10. PARTII NUMBER

11. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,4 ml

12. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (ÜKSIKPAKENDID BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahuse pulber mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg mepolizumabi (pärast manustamiskõlblikuks muutmist 100 mg/ml)

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat ja polüsorbaat 80 (E433)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C. Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks heaks kiidetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDI KARP (KOLM 1 VIAALIGA PAKENDIT – BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahuse pulber mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg mepolizumabi (pärast manustamiskõlblikuks muutmist 100 mg/ml)

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat ja polüsorbaat 80 (E433)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber Multipakend: 3 viaali (kolm 1 viaaliga pakendit)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks heaks kiidetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (AINULT MULTIPAKEND, ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nucala 100 mg süstelahuse pulber mepolizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg mepolizumabi (pärast manustamiskõlblikuks muutmist 100 mg/ml)

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat ja polüsorbaat 80 (E433)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber 1 viaal. Mitmikpakendi osa, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

AVAMISEKS VAJUTA SIIA

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1043/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks heaks kiidetud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nucala 100 mg süstelahuse pulber mepolizumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg

6. MUU