RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pentilin 20 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 20 mg pentoksüfülliini.

5 ml süstelahust (1 ampull) sisaldab 100 mg pentoksüfülliini. 15 ml süstelahust (1 ampull) sisaldab 300 mg pentoksüfülliini.

INN. Pentoxifyllinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium (24,4 mg/5 ml)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Perifeersed arteriaalse vereringe häired.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annus sõltub vereringehäire raskusastmest ja individuaalsest taluvusest.

Patsiendi tundlikkuse kindlakstegemisteks pentoksüfülliini suhtes manustatakse intravenoosselt 50 mg pentoksüfülliini lahustatuna 10 ml füsioloogilises lahuses (0,9% NaCl lahus).

Algannus on 100 mg (üks 5 ml ampull) ööpäevas, manustatuna selili lamavale patsiendile, mida järgnevate päevade jooksul suurendatakse annuseni kuni 300 mg ööpäevas. See kogus lahustatakse 250 või 500 ml-s infusioonilahuses (nt 0,9% naatriumkloriidi-, 5 % glükoosilahus). Saadud lahus manustatakse aeglaselt veeni 90…180 min jooksul. Edaspidi annust suurendatakse iga päev 50 mg (1/2 ampulli) kaupa kuni 300 mg ühe infusiooni kohta. Raskete vereringehäirete puhul võib PENTILIN’i infusioonina manustada kaks korda ööpäevas (hommikul ning õhtul).

Lisaks infusioonravile võib pentoksüfülliini manustada ka suukaudselt. Pentoksüfülliini ööpäevane koguannus (parenteraalne ja suukaudne) ei tohi ületada 1200 mg. Patsiendi kliinilise seisundi paranemisel minnakse parenteraalselt ravilt üle Pentilin’i tablettidele.

Neerukahjustus Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <30 ml/min, tuleb annust vähendada ligikaudu 30% kuni 50%.

Maksakahjustus Maksatsirroosiga patsientidel on pentoksüfülliini ja tema metaboliitide biosaadavus ja kontsentratsioon vereseerumis suurenenud, poolväärtusaeg oluliselt pikem ning plasmakliirens vähenenud. Ravim metaboliseerub ka ekstrahepaatiliselt, seetõttu tuleb annust vajadusel vähendada sõltuvalt individuaalsest taluvusest. Madala või labiilse vererõhuga patsientidel ning patsientidel, kellel vererõhu langus on ohtlik (nt südame pärgarterite haigestumise või ajuarterite väljendunud skleroosi puhul), peab ravi alustama väikeste annustega ja annust peab suurendama järk-järgult.

Eakad Eakatel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ravi kogemus puudub. Pentoksüfülliin ei sobi kasutamiseks lastel.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• anamneesis allergilised reaktsioonid pentoksüfülliini või teiste ksantiini derivaatide (teofülliin, kofeiin, koliinteofüllinaat, aminofülliin või teobromiin) suhtes;
• äge müokardiinfarkt;
• ajusisene verejooks või muu kliiniliselt oluline verejooks (verejooksu ägenemise oht);
• hemorraagiline diatees;
• mao- ja/või soolehaavandid;
• silma võrkkesta massiivne verejooks (verejooksu ägenemise oht).

Suhtelised vastunäidustused parenteraalseks raviks on raske koronaarne või tserebraalne ateroskleroos koos hüpertensiooniga ning rasked südame rütmihäired.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpotensiooniohu tõttu manustakse Pentilin’i ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidele. Ettevaatlik tuleb olla ka ravimi kasutamisel suhkurtõve korral, kuna suured intravenoossed pentoksüfülliini annused võivad potentseerida insuliini ja suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ravimite toimet. Hüpotensiivsetel ja vereringe häiretega patsientidel tuleb ravi alustada väikese annusega, sest vererõhu täiendava languse korral suureneb kollapsi ja isoleeritud stenokardiliste vaevuste tekkerisk. Pentoksüfülliini parenteraalse kasutamise korral on vajalik eriti hoolikas meditsiiniline jälgimine patsientidel, kellele on vererõhu langus iseäranis ohtlik, näiteks raske koronaartõve või ajuveresoonte olulise stenoosi korral. Nendel patsientidel tuleb annust vähendada. Südamepuudulikkust tuleb enne pentoksüfülliiniga ravi alustamist edukalt ravida. Kuna ravi ajal pentoksüfülliiniga võib tekkida aplastiline aneemia, tuleb regulaarselt kontrollida verenäitajaid.

Maksakahjustus Raske maksafunktsiooni häirega patsientidel võib olla vaja annust vähendada.

Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega patsientidel on vajalik eriti hoolikas jälgimine. Patsientidel kreatiniini

kliirensiga alla 30 ml/min võib olla vajalik vähendada pentoksifülliini ööpäevast annust ligikaudu 30% kuni 50% võrra, et vältida kuhjumist.

Muude haiguste ja veritsusega kulgevate seisundite korral (operatsioonijärgne seisund, haavandtõbi) peab jälgima protrombiiniaega, hematokritti ja hemoglobiini kontsentratsiooni.

Eriti hoolikas jälgimine on nõutav järgmistel juhtudel: Patsientidel, kes saavad samaaegselt pentoksüfülliini ja K-vitamiin antagoniste või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid (vt ka lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad samaaegselt pentoksüfülliini ja diabeedivastaseid ravimeid (vt ka lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad samaaegselt pentoksüfülliini ja tsiprofloksatsiini (vt ka lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad samaaegselt pentoksüfülliini ja teofülliini (vt ka lõik 4.5). Vajalik on regulaarne meditsiiniline järelevalve.

Lapsed Ravimi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud.

Ravim sisaldab 24,4 mg naatriumi (keedusoola/söögisoola põhikomponent) ühes annuses. See on võrdne 14,6%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pentoksüfülliini ja antihüpertensiivsete ravimite koosmanustamisel tugevneb viimaste toime, seetõttu tuleb vererõhku langetavate ravimite annuseid vastavalt korrigeerida.

Patsientidel, kellele manustatakse pentoksüfülliini antikoagulant- või agregatsioonivastase ravi foonil, võib olla suurem oht verejooksu tekkeks. Seetõttu tuleb pidevalt jälgida vere protrombiiniaega. Suurenenud verejooksuohu tõttu peab olema ettevaatlik pentoksüfülliini samaaegsel manustamisel koos trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga (nt klopidogreel, eptifibatiin, tirofibaan, epoprostenool, iloprost, abtsiksimab, anagreliid, MSPVAd peale selektiivsete COX-2 inhibiitorite, atsetüülsalitsülaadid (ASA/LAS), tiklopidiin ja dipüridamool).

Pentoksüfülliini suured intravenoossed annused võivad tugevdada insuliini või suukaudsete veresuhkru taset alandavate ravimite toimet. Võimalik on veresuhkru taseme suurem langus, mistõttu tuleb nende ravimite annuseid vastavalt korrigeerida. Tsimetidiini samaaegsel manustamisel suureneb märgatavalt pentoksüfülliini kontsentratsioon vereseerumis. Nendel haigetel tuleb hoolikalt jälgida pentoksüfülliini üleannustamise sümptomeid. Teiste H -retseptorite antagonistide (famotidiini, ranitidiini ja nisatidiini) toime pentoksüfülliini metabolismile on oluliselt väiksem. Pentoksüfülliini ja teofülliini samaaegsel manustamisel võib suureneda teofülliini kontsentratsioon vereseerumis. Seetõttu tuleb jälgida seerumi teofülliinisisaldust ning vajadusel teofülliini annust korrigeerida.

Pentoksüfülliini ja ketorolaki koosmanustamisel võib pikeneda seerumi protrombiiniaeg ning suureneda verejooksu oht. Verejooksuoht võib suureneda ka pentoksüfülliini ja meloksikaami koosmanustamisel. Nende ravimite koosmanustamine ei ole soovitatav.

Tsiprofloksatsiin pärsib pentoksüfülliini metabolismi maksas; seetõttu võib nende koosmanustamisel suureneda pentoksüfülliini kontsentratsioon seerumis. Kui pentoksüfülliini ja tsiprofloksatsiini koosmanustamine on vältimatu, tuleb pentoksüfülliini annust poole võrra vähendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed võimalike kaasasündinud väärarengute kohta lastel, kelle emad kasutasid raseduse ajal pentoksüfülliini.

Kuna andmeid on ebapiisavalt ravimi teratogeense toime kohta, mis tuginevad kontrollitud kliinilistele uuringutele inimestel, ei soovitata Pentilin’i rasedatele manustada. Erandiks on juhud, kus arst peab ravimi kasutamist hädavajalikuks.

Imetamine Pentoksüfülliin eritub rinnapiima kontsentratsioonides, mis on ainult veidi madalamad kontsentratsioonist ema vereplasmas (rinnapiima/plasma kontsentratsioonide suhe on 0,87). Ühekordsel manustamisel avastati imikul ainult 0,5% manustatud annusest. Seetõttu peetakse ravimi kasutamist rinnaga toitvatel emadel ohutuks. Ebasoovitavad kõrvaltoimed ravimi pikaaegsel manustamisel rinnaga toitmise ajal pole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Seniste andmete põhjal ei oma pentoksüfülliin toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kõrvaltoimena võib siiski esineda peapööritust, mistõttu sõidukite juhtimisel ja masinatega töötamisel tuleb olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on loetletud järgnevas tabelis. Enamik kõrvaltoimetest on annusest sõltuvad. Annuse vähendamisel kõrvaltoimed vähenevad või kaovad. Kõrvaltoimete tõttu tuleb ravi katkestada harva.

• Väga sage ( 1/10)
• Sage ( 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja trombotsüto- lümfisüsteemi peenia koos häired trombotsüto-

Immuunsüsteemi allergiline häired reaktsioon Ainevahetus- ja hüpoglükeemia toitumishäired Psühhiaatrili- agitatsioon, sed häired unehäired Närvisüsteemi peavalu, higistamine, aseptiline häired pearinglus, paresteesia, meningiit* Silma nägemishäired, võrkkesta kahjustused konjunktiviit irdumine, Südame häired südame stenokardia Vaskulaarsed õhetus hüpotensioon hemorraagia** häired Seedetrakti seedetrakti seedetrakti kõhukinnisus, häired häire verejooks suurenenud (iiveldus, süljeeritus oksendamine, kõhulahtisus, kõhupuhitus, ülakõhuvalu) Maksa ja intrahepaatiline sapiteede häired kolestaas Naha ja sügelus, naha ja lööve nahaaluskoe erüteem, nahaaluskoe kahjustused urtikaaria verejooks Neerude ja urogenitaaltrakti kuseteede verejooks häired Üldised häired palavik ja manustamis-

koha reaktsioonid Uuringud maksa-

* Aseptilise meningiidi juhtudest on teatatud peamiselt olemasolevate sidekoehaigustega patsientidel. ** Pentoksüfülliini kasutamisel koos antikoagulantide või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega ja ilma on teatatud üksikutest väga harvadest (nt naha, limaskestade) verejooksu juhtudest. Tõsised juhud on esinenud valdavalt seedetraktis, urogenitaaltraktis, erinevates kohtades paiknevate haavade ja operatsioonihaavade piirkonnas ning on olnud seotud verejooksu riskifaktoritega. Põhjuslikku seost pentoksüfülliini kasutamise ja verejooksu vahel ei ole kindlaks tehtud. Üksikjuhtudel on tekkinud trombotsütopeenia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise sümptomiteks võivad olla näo punetus, somnolentsus, hüpotensioon, teadvuse kaotus, oksendamine, kehatemperatuuri tõus, rahutus ja krambid.

Ravi Ravi tuleb viivitamatult katkestada ning vajadusel alustada sümptomaatilise raviga: vererõhu korrigeerimine, hingamise säilitamine ja krambivastane ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: perifeersed vasodilataatorid, ATC-kood: C04AD03.

Pentoksüfülliin on ksantiini derivaat, mis avaldab toimet vere vormelementidele, vere viskoossusele ja veresooneseina silelihaskiududele (vasodilatsioon). Toimemehhanism Pentoksüfülliini vere reoloogilisi omadusi parandava toime mehhanism hõlmab erütrotsüütides leiduva ATP, cAMP ja teiste tsükliliste nukleotiidide kontsentratsiooni suurenemist. Lisaks inhibeerib pentoksüfülliin läbi membraanseotud fosfodiesteraasi pärssimise (mis suurendab cAMP kontsentratsiooni) ja tromboksaani sünteesi pärssimise tugevalt spontaanset ja stimuleeritud trombotsüütide agregatsiooni in vivo ja in vitro ning stimuleerib prostatsükliini (prostaglandiin I ) sünteesi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Pentoksüfülliinravi ajal suureneb nii perifeerne verevool kui verevool ajju. Mitmed uuringud on näidanud, et isheemilise alajäseme lihaskoes suureneb nii suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt hapniku osarõhk. Oksügenisatsiooni paranemine sõltub annusest. Mõnedes uuringutes on näidatud ka hapniku osarõhu tõusu ajukoores ning liikvoris tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel;

ateroskleroosihaigetel suurenes hapniku osarõhk arteriaalses veres ning retinopaatia korral silma võrkkestas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Intravenoossel manustamisel saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis 5 minuti jooksul.

Jaotumine Erinevate allikate alusel jaotub pentoksüfülliin pärast imendumist organismis kiiresti, jaotusruumala on vahemikus 16882,3 l kuni 376135 l. Pentoksüfülliin seondub erütrotsüütide membraaniga ning metaboliseerub kiiresti. Seni pole teada, et pentoksüfülliin seonduks olulisel määral plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Pentoksüfülliin metaboliseerub peamiselt maksas ning väiksemas ulatuses erütrotsüütides. Ta allub esmasel maksapassaažil ulatuslikule metabolismile. Reduktsiooniprotsessis (läbi -keto reduktaasi) metaboliseeritakse ta farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks 1 ja läbi oksüdatsiooni mitmeteks teisteks metaboliitideks. Viimastest on oluline farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit 5.

Eritumine Metaboliidid erituvad valdavalt uriiniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Isastel rottidel oli suukaudsel manustamisel LD 976 mg/kg ja intraperitoneaalsel manustamisel 207 mg/kg. Emastel rottidel olid LD väärtused 824 mg/kg suukaudsel manustamisel ning 220 mg/kg intraperitoneaalsel manustamisel. Intravenoossel manustamisel olid LD väärtused nii isastel kui emastel rottidel üle 200 mg/kg. Isastel hiirtel olid LD väärtused suukaudsel manustamisel 794 mg/kg, intraperitoneaalsel manustamisel 370 mg/kg ja intravenoossel manustamisel 129,9 mg/kg. Emastel hiirtel olid LD väärtused pärast suukaudset manustamist 638 mg/kg, intraperitoneaalsel manustamisel 325 mg/kg ja intravenoossel manustamisel 134,9 mg/kg. Rotid surid esimesel pentoksüfülliini manustamise päeval. Isastel rottidel põhjustas intraperitoneaalsel manustamisel vähim annus 15…21. ravipäeval kaalulangust. Vahetult pärast pentoksüfülliini manustamist ilmnesid hiirtel järgmised sümptomid: erutus, treemor, krambid, Straubi efekt ning surmaeelselt sedatsioon. Surm saabus 15 minutit pärast manustamist. Suurte annuste kasutamisel olid eelpoolnimetatud kliinilised sümptomid tugevamalt väljendunud. Intravenoossel manustamisel kujunesid hiirtel hingamisraskused ja krambid. Loomad surid 1…5 minutit pärast pentoksüfülliini manustamist. Rottidel, kes surid kohe pärast pentoksüfülliini manustamist ning rottidel, kes surid 21 päeva pärast pentoksüfülliini manustamist, annusest sõltuvaid patomorfoloogilisi muutusi ei täheldatud. Rottidel läbiviidud uuringutes esines healoomulist fibroadenoomi rinnanäärmes sagedamini selliste annuste kasutamisel, mis ületasid 19 korda inimestele soovitatud annuseid. Pentoksüfülliini võimaliku tumorigeense toime tõttu tuleb imetava ema ravivajadus otsustada individuaalselt. Uuringutele tuginedes võib järeldada, et pentoksüfülliin on mõõdukalt toksiline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat Naatriumkloriid Naatriumdivesinikfosfaat (dihüdraadina) Dinaatriumvesinikfosfaat (dihüdraadina) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat. Pärast esmast avamist/manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravim kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ampulli 5 ml süstelahusega (100 mg/5 ml). 10 ampulli 15 ml süstelahusega (300 mg/15 ml).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Vt lõik 4.2 Annustamine ja manustamisviis.

Sobivad infusioonilahused on füsioloogiline naatriumkloriidilahus ja 5% glükoosi lahus. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

254199

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.04.1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2023