Siklos

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Siklos 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg hüdroksükarbamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valkjas ümmargune õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Iga neljandiku ühele küljele on pressitud 100.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Siklos on näidustatud korduvate valulike vaso-oklusiivsete kriiside, sealhulgas ägeda

rindkeresündroomi ennetamiseks sümptomaatilise sirprakk-sündroomiga täiskasvanutel, noorukitel ja

üle 2 aasta vanustel lastel (vt lõik 5.1).

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Ravi Siklosega tohib alustada vaid sirprakk-sündroomi ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja üle 2-aastased lapsed

Annus määratakse vastavalt patsiendi kehakaalule.

Hüdroksükarbamiidi algannus on 15 mg kehakaalu kg kohta ja tavaline annus on vahemikus 15 kuni

30 mg/kg ööpäevas.

Seni kuni patsient reageerib ravile kas kliiniliselt või hematoloogiliselt (nt hemoglobiin F (HbF), MCV

(Mean Corpuscular Volume – erütrotsüüdi keskmise mahu), neutrofiilide hulga suurenemine), tuleb

Siklose annus samaks jätta.

Juhul kui ravivastus puudub (kriiside taasteke või kriiside sagedus ei vähene), võib ööpäevast annust

suurendada 2,5 kuni 5 mg kaupa kehakaalu 1 kg kohta päevas, kasutades selleks sobivaimat tugevust.

Erandjuhtudel võib hoolika hematoloogilise jälgimise tingimustes olla õigustatud maksimaalse annuse

35 mg/kg manustamine ööpäevas (vt lõik 4.4).

Kui patsient ei reageeri ka ravile hüdroksükarbamiidi maksimaalse annusega (35 mg/kg ööpäevas)

kolme kuni kuue kuu jooksul, siis tuleks kaaluda Siklose manustamise jäädavat lõpetamist.

Kui vererakkude arvud jäävad toksilisse vahemikku, tuleb Siklose manustamine ajutiselt katkestada,

kuni verepilt taastub. Hematoloogilised näitajad taastuvad tavaliselt kahe nädala jooksul. Seejärel võib

taasalustada ravi vähendatud annusega. Siklose annust võib jälle suurendada jälgides regulaarselt

hematoloogilisi näitajaid. Hematoloogilist toksilisust põhjustavat annust ei tohi proovida rohkem kui

kaks korda.

Toksilist vahemikku iseloomustavad järgmised vereanalüüside väärtused:

neutrofiilid < 2000/mm3

trombotsüüdid < 80 000/mm3

hemoglobiin < 4,5 g/dl

retikulotsüüdid < 80,000/mm3, kui hemoglobiini kontsentratsioon on < 9 g/dl

Hüdroksükarbamiidi kestva kasutamise kohta sirprakk-sündroomiga lapse- ja noorukieas patsientide

kohta on olemas pikaajalised andmed – 12-aastase jälgimisperioodiga laste ja noorukite puhul ja üle

13-aastase jälgimisperioodiga täiskasvanute puhul. Käesoleval ajal ei ole veel selge, kui kaua tuleb

patsiente Siklosega ravida. Ravi kestuse eest vastutab raviarst ja selle aluseks peavad olema iga

patsiendi individuaalne kliiniline ja hematoloogiline seisund.

Alla 2-aastased väikelapsed

Et hüdroksükarbamiidi kasutamise kohta alla 2-aastaste väikelaste ravis on vähe andmeid, ei ole

annustamisskeeme välja töötatud ja seega ei soovitata selles vanuserühmas hüdroksükarbamiid-ravi

kasutada.

Lapsed ja noorukid (2−18 aastat)

Sirprakk-sündroomiga lastel ja noorukitel on hüdroksükarbamiidi süsteemne ekspositsioon

samasugune kui täiskasvanutel. Seetõttu ei ole nooremate patsientide puhul vaja annust kohandada

Neerukahjustus

Kuna renaalne ekskretsioon on peamine eliminatsiooni tee, tuleks neerukahjustusega patsientidel

kaaluda Siklose annuse vähendamist. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on _ 60 ml/min, tuleks

Siklose algannust vähendada 50%. Nimetatud patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vere näitajaid. Siklost

ei tohi manustada raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3,

4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Puuduvad andmed, mis toetaksid annuse spetsiifilist kohandamist maksakahjustusega patsientide

puhul. Nimetatud patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vere näitajaid. Ohutuskaalutlustel on Siklos

vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Manustamisviis

Sõltuvalt individuaalsest annusest tuleb tablett võtta üks kord päevas, soovitatavalt hommikul enne

hommikusööki ja vajadusel koos klaasitäie veega või vähese toidukogusega.

Kui patsient ei ole võimeline tablette alla neelama, võib need vahetult enne kasutamist teelusikal

väheses vees lagundada. Võimalikku kibedat maitset võib varjata tilga siirupi lisamisega või toiduga

segamine.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Raske maksapuudulikkus (C klass Child-Pugh järgi) või raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens

< 30 ml/min).

Müelosupressiooni toksilised piirid vastavalt lõigus 4.2 kirjeldatutele.

Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi Siklosega tuleb läbi viia hoolika meditsiinilise järelevalve all. Enne ravi algust ja korduvalt ravi

ajal tuleb hinnata patsiendi hematoloogilist seisundit, samuti neeru- ja maksafunktsiooni. Ravi ajal

Siklosega tuleb verepilti kontrollida ravi alguses (st esimese kahe kuu jooksul) iga kahe nädala tagant,

samuti juhul, kui hüdroksükarbamiidi annus on kuni 35 mg/kg. Patsiente, kes saavad stabiilse seisundi

korral väiksemaid annuseid, tuleb kontrollida iga 2 kuu tagant.

Märkimisväärse luuüdi depressiooni korral tuleb ravi Siklosega katkestada. Hematoloogilise

supressiooni esimene ja kõige tavapärasem avaldus on neutropeenia. Harvem tekib trombotsütopeenia

või aneemia ja need ilmnevad harva ilma eelneva neutropeeniata. Ravi katkestades on

müelosupressioonist taastumine tavaliselt kiire. Seejärel võib taasalustada ravi Siklosega, kasutades

väiksemat annust (vt lõik 4.2).

Siklost tuleb ettevaatusega kasutada kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad, seetõttu peab olema

Siklose kasutamisel ettevaatlik.

Jalahaavanditega patsientidel tuleb Siklost kasutada ettevaatusega. Jalahaavandid on sirprakksündroomi

sage tüsistus, aga neid on kirjeldatud ka patsientidel, keda on ravitud

hüdroksükarbamiidiga. Müeloproliferatiivsete haigustega patsientidel, kes on saanud

hüdroksükarbamiidi, on täheldatud toksilisi vaskuliitilisi toimeid nahas, sealhulgas vaskuliitilisi

haavandeid ja gangreeni. Selliseid toksilisi vaskuliitilisi toimeid on täheldatud rohkem patsientidel,

kes on varem saanud või saavad käesolevalt interferoonravi. Seoses vaskuliitiliste nahahaavandite

võimalike raskete kliiniliste ilmingutega, mida on kirjeldatud müeloproliferatiivsete haigustega

patsientidel, tuleb vaskuliitiliste nahahaavandite ilmnemise korral hüdroksükarbamiidi manustamine

katkestada ja/või selle annust vähendada. Harvadel juhtudel on haavandid tingitud

leukotsütoklastilisest vaskuliidist.

Ravitud laste puhul on soovitatav pidevalt jälgida kasvu.

Hüdroksükarbamiid tekitab makrotsütoosi, mis võib maskeerida foolhappe- ja vitamiin B12 defitsiidi

teket. Foolhappe profülaktiline manustamine on soovitatav.

Patsiendid ja/või lapsevanemad või seaduslikult volitatud isikud peavad olema võimelised järgima

juhiseid ravimi manustamise, patsiendi jälgimise ja ravi kohta.

Hüdroksükarbamiid on paljudes testsüsteemides selgelt genotoksiline. Hüdroksükarbamiidi peetakse

eri liikidele kartsinogeenseks. Patsientidel, kes saavad müeloproliferatiivsete haiguste tõttu pikaajalist

ravi hüdrosükarbamiidiga, on kirjeldatud sekundaarset leukeemiat. Ei ole teada, kas selline leukeemiat

tekitav toime on sekundaarne hüdroksükarbamiidi manustamisele või on see seotud patsiendi

põhihaigusega. Pikaajaliselt hüdroksükarbamiidi saanud patsientidel on kirjeldatud ka nahavähki.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Hüdroksükarbamiidiga ei ole spetsiifilisi koostoimete uuringuid tehtud.

HIV-infektsiooniga patsientidel, kes said hüdroksükarbamiidi kombinatsioonis retroviirustevastaste

ravimitega, eriti didanosiini pluss stavudiiniga, on registreeritud potentsiaalselt eluohtlikku pankreatiiti

ja hepatotoksilisust ning perifeerset neuropaatiat. Patsientidel, kes said hüdroksükarbamiidi

kombineerituna didanosiini, stavudiini ja indinaviiriga, täheldati CD4 rakkude vähenemist keskmiselt

100/mm3.

Hüdroksükarbamiidi ja teiste müelosupressiivsete ravimite või kiiritusravi samaaegse kasutuse korral

võivad luuüdi depressioon, seedetrakti häired ja mukosiit süveneda. Hüdroksükarbamiid võib

süvendada kiiritusravist tingitud erüteemi.

Hüdroksükarbamiidi ja elusvaktsiinide samaaegne kasutamine võib potentseerida vaktsiiniviiruse

replikatsiooni ja/või see võib põhjustada rohkem soovimatuid reaktsioone vaktsiiniviiruse suhtes, kuna

normaalsed kaitsemehhanismid võivad hüdroksükarbamiidravi ajal olla alla surutud.

Hüdroksükarbamiidi võtva patsiendi elusvakstsiiniga vaktsineerimise tagajärjel võivad tekkida rasked

infektsioonid. Üldjuhul võib olla nõrgenenud patsiendi antikehade moodustumine vastusena

vaktsiinile. Samaaegselt Siklose manustamisega võib elusvaktsiinidega vaktsineerida ainult juhul, kui

oodatav kasu kaalub selgelt üles võimalikud ohud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised: fertiilses eas naistel tuleb soovitada vältida hüdroksükarbamiidravi ajal

rasestumist ja rasestumise korral sellest kohe raviarstile teatada.

Rasestuda võivatel naistel tuleb tungivalt soovitada kasutada piisavaid rasestumisvastaseid meetmeid.

Efektiivse rasestumisvastase vahendi kasutamine on tungivalt soovitatav. Kui patsient rasestub Siklose

tarvitamise ajal, siis tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Rasedus: Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ja fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Hüdroksükarbamiidravi saavaid patsiente tuleb teavitada teoreetilistest riskidest lootele. Rasestuda

soovijad peavad võimaluse korral ravi katkestama 3…6 kuud enne võimalikku rasestumist. Riski-kasu

suhet tuleb hinnata individuaalsetel alustel, arvestades hüdroksükarbamiidi suhtelist ohtu võrreldes

üleminekuga vereülekandeprogrammile.

Piiratud andmetele tuginedes tuleb teha vajalikud kliinilised, bioloogilised ja ultraheli uuringud, kui

patsient on raseduse ajal saanud hüdroksükarbamiidi.

Imetamine: Hüdroksükarbamiid eritub inimese rinnapiima. Seoses raskete kõrvaltoimete võimalusega

imikutele, tuleb imetamine Siklose võtmise ajaks lõpetada.

Fertiilsus: meestel on täheldatud pöörduvat azoo- ja oligospermiat, kuigi need häired kaasnevad ka

ravitava haigusega (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonkiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsiente tuleb siiski hoiatada, et kirjanduse andmetel on ilmnenud pearinglust, kuigi mitte sageli.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega, kui neil tekib Siklose võtmise

ajal pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Hüdroksükarbamiidi ohutust on hinnatud retrospektiivselt 123 täiskasvanust koosnevas kohordis

13 aasta vältel ja 352 lapsest vanusest alates 2 aastast ja noorukist koosnevas kohordis 12 aasta vältel.

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime on müelosupressioon, mille kõige tavapärasem ilming on

neutropeenia. Luuüdi depressioon on hüdroksükarbamiidi puhul annust piirav toksiline toime. Kui

annus jääb maksimaalsest talutavast annusest väiksemaks, tekib mööduv müelotoksilisus vähem kui

10% patsientidest, seevastu maksimaalse talutava annuse korral tekib pöörduv luuüdi supressioon

rohkem kui 50% patsientidest. Need kõrvaltoimed on hüdroksükarbamiidi farmakoloogilisi omadusi

arvestades ootuspärased. Neid toimeid võib aidata vähendada annuse järk-järguline tiitrimine (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimed, mille seotust raviga ei saanud välistada, on esitatud alljärgnevalt organsüsteemi

klasside ja absoluutsete esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga

sage (>1/10); sage (>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000); väga harv

(<1/10000), pole teada (ei ole olemasolevate andmete alusel hinnatavad). Kõikides sagedusrühmades

on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Teadmata Parvoviirus B19 infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Teadmata Leukeemia ja vanematel patsientidel nahavähk

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage Luuüdi depressioon1, sh neutropeenia(< 2,0 x 109/l), retikulotsütopeenia

(< 80 x 109/l), makrotsütoos2

Sage Trombotsütopeenia (< 80 x 109/l), aneemia (hemoglobiin < 4,5 g/dl)3

Närvisüsteemi häired

Sage Peavalu

Aeg-ajalt Pearinglus

Vaskulaarsed häired

Teadmata Verejooks

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt Iiveldus

Teadmata Seedetrakti häired, oksendamine, seedetrakti haavandid, raske

hüpomagneseemia

Maksa ja sapiteede häired

Harv Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe häired

Sage Nahareaktsioonid (nt suu, keele ja naha pigmentatsioonid) ja suuõõne

mukosiit.

Aeg-ajalt Lööve, melanonühhia, alopeetsia

Harv Jalahaavandid

Teadmata Nahakuivus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga harv Azoospermia, oligospermia4

Teadmata Amenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Teadmata Palavik

Uuringud

Teadmata Kehakaalu tõus5

1 Hematoloogilised näitajad taastuvad tavaliselt kahe nädala jooksul pärast hüdroksükarbamiidravi

lõpetamist.

2 Hüdroksükarbamiidist tingitud makrotsütoos on vitamiin B12- või foolhappesõltuv.

3 Peamiselt seoses parvoviirusinfektsiooniga või sekvestratsiooniga põrnas.

4 Oligospermia ja azoospermia on üldjuhul pöörduvad, kuid neid tuleb arvesse võtta isaduse

planeerimisel (vt lõik 5.3). Need häired on seotud ka põhihaigusega.

5 Mis võib olla seotud üldseisundi paranemisega.

Sirprakk-sündroomiga patsientide kohta saadud kliiniliste andmete põhjal ei ole ilmnenud

hüdroksükarbamiidi kõrvaltoimeid maksa- ja neerude funktsioonile.

4.9 Üleannustamine

Terapeutilisest annusest mitu korda suuremates annustes hüdroksükarbamiidi saanud patsientidel on

täheldatud ägedat toksilisust naha ja limaskestade suhtes. Täheldatud on peopesade ja jalataldade

hellust, violetset erüteemi ja turset, millele järgneb käte ja jalgade ketendus, naha

hüperpigmentatsiooni ja stomatiiti.

Sirprakk-sündroomiga patsientidel on üksikutel hüdroksükarbamiidi üleannustamise juhtudel (1,43

korda ja 8,57 korda suuremas annuses kui maksimaalne soovitatav annus 35 mg/kg ööpäevas)

täheldatud neutropeeniat. Soovitatav on verepilti jälgida mitme nädala jooksul pärast üleannustamist,

kuna taastumine võib hilineda.

Üleannustamise ravi koosneb maoloputusest, millele järgneb luuüdi funktsiooni kontroll ja

sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised, antineoplastilised ained, ATC kood: L01XX05.

Peaaegu kõikides sirprakk-sündroomi kliinilistes uuringutes vähendas hüdroksükarbamiid vasooklusiivsete

episoodide sagedust lastel ja täiskasvanutel 66…80%. Ravirühmades täheldati sama suurt

langust ka hospitaliseerimise ja haiglaravi päevade osas. . Mõnedes hüdroksükarbamiidi uuringutes

vähenes ka aastane ägeda rindkeresündroomi sagedus 25…33%. Äge rindkeresündroom on sirprakksündroomi

sage eluohtlik tüsistus, mida iseloomustavad valu rindkeres või palavik või düspnoe koos

hiljutise infiltraadiga rindkere röntgenülesvõttel.

Kuni kaheksa aastat hüdroksükarbamiid-ravi saanutel on näidatud püsivat kliinilist kasu.

Hüdroksükarbamiidi spetsiifiline toimemehhanism ei ole veel täielikult selge. Üheks mehhanismiks,

kuidas hüdroksükarbamiid toimib, on fetaalse hemoglobiini (HbF) kontsentratsiooni suurendamine

sirprakk-sündroomiga patsientidel. HbF sekkub HbS polümerisatsiooni ja takistab seeläbi punalible

muutumist sirpjaks. Kõikides kliinilistes uuringutes suurenes hüdroksükarbamiid-ravi korral HbF

algnäitajaga võrreldes oluliselt.

Hiljuti on näidatud, et hüdroksükarbamiid on seotud lämmastikoksiidi tekkega, mis annab alust

oletada, et lämmastikoksiid stimuleerib tsüklilise guanosiinmonofosfataasi (cGMP) produktsiooni, mis

aktiveerib proteiinkinaasi ja suurendab HbF produktsiooni. Teised hüdroksükarbamiidi

farmakoloogilised toimed, mis võivad aidata kaasa selle positiivsele toimele sirprakk-sündroomi

korral, on neutrofiilide hulga vähenemine, erütrotsüütide veesisalduse suurenemine, sirprakkude

deformeeritavuse suurenemine ja muutunud punaliblede adhesioon endoteelile.

Peale selle inhibeerib hüdroksükarbamiid vahetult DNA sünteesi, toimides kui ribonukleotiidi

reduktaasi inhibiitor, ilma ribonukleiinhapete või valkude sünteesi sekkumata.

Peale ebapüsiva seose kriisi sageduse vähenemise ja HbF suurenemise osas seondus kriiside sageduse

vähenemisega kõige tugevamalt hüdroksükarbamiidi tsütoredutseeriv toime, eriti neutrofiilide hulga

vähenemine.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast hüdroksükarbamiidi suukaudset manustamist annuses 20 mg/kg on sirprakksündroomiga

lastel ja täiskasvanutel täheldatud kiiret imendumist – maksimaalne

plasmakontsentratsioon 30 mg/l saavutatakse vastavalt 0,75 ja 1,2 tunniga . Totaalne ekspositsioon

kuni 24 tundi pärast manustamist on lastel 124 mg*h/l ja täiskasvanutel 135 mg*h/l.

Hüdroksükarbamiidi suukaudne biosaadavus on sirprakk-sündroomist erinevate näidustuste puhul

olnud peaaegu täielik.

Jaotumine Hüdroksükarbamiid jaotub kogu inimorganismis kiiresti, tungib liikvorisse,

peritoneaalvedelikku ja astsiidivedelikku ja kontsentreerub leukotsüütides ja erütrotsüütides.

Hüdroksükarbamiidi hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne organismi kogu vaba vee

hulgaga. Biosaadavusega kohandatud tasakaalukontsentratsiooni korral on sirprakk-sündroomiga

patsientidel jaotusruumala 0,57 l/kg (kokku ligikaudu 72 l lastel ja 90 l täiskasvanutel).

Hüdroksükarbamiidi valkudega seonduvuse ulatus ei ole teada.

Metabolism Biotransformatsiooni radasid ja ka metaboliite ei ole täpselt välja selgitatud. Uurea on üks

hüdroksükarbamiidi metaboliit.

30, 100 ja 300 μM hüdroksükarbamiidi ei metaboliseeru in vitro inimese maksa mikrosoomide

tsütokroom P450 süsteemis. Kontsentratsioonide vahemikus 10 kuni 300 μM ei stimuleeri

hüdroksükarbamiid in vitro inimese rekombinantse P-glükoproteiini (PGP) ATP-aasi aktiivsust, mis

näitab, et hüdroksükarbamiid ei ole PGP substraat. Seetõttu ei ole oodata koostoimeid, kui seda

manustatakse koos tsütokroom P450 või P-glükoproteiini substraatidega.

Eliminatsioon Hüdroksükarbamiidi korduva manustamise uuringus sirprakk-sündroomiga

patsientidele leiti tasakaalukontsentratsiooni juures umbes 60% toimeainest uriinist. Täiskasvanutel oli

biosaadavusega kohandatud totaalne kliirens 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), millest 5,64 l/h oli renaalne ja

4,25 l/h mitterenaalne kliirens. Lastel oli vastav kliirens 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), millest 2,9 1 ja 4,34 l/h

olid vastavalt renaalne ja mitterenaalne kliirens.

Sirprakk-sündroomiga täiskasvanutel oli hüdroksükarbamiidi keskmine kumulatiivne eritumine 8

tunniga 62% manustatud annusest ja seega kõrgem kui vähihaigetel (35–40%). Sirprakk-sündroomiga

patsientidel oli hüdroksükarbamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu kuus kuni seitse tundi,

mis on kauem kui teiste näidustuste puhul on täheldatud.

Geriaatrilised patsiendid, soolised ja rassilised erinevused Andmed puuduvad vanuseliste (va

pediaatriliste patsientide kohta), sooliste ja rassiliste farmakokineetiliste erinevuste kohta.

Pediaatrilised patsiendid Sirprakk-sündroomiga pediaatrilistel patsientidel on süsteemne

ekspositsioon hüdroksükarbamiidile tasakaaluolekus kontsentratsioonikõveraaluse pindala mõõtmetelt

sarnane täiskasvanutele. Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas ja kehakaaluga seotud näiv

jaotusruumala olid eri vanuserühmades sarnased. Lastel oli maksimaalse kontsentratsiooni

saavutamiseks kulunud aeg pikem ja uriini erituva annuse osakaal suurem kui täiskasvanutel.

Pediaatrilistel patsientidel on poolväärtusaeg veidi pikem ja kehakaalust sõltuv totaalne kliirens veidi

suurem kui täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Et renaalne ekskretsioon on peamne eliminatsiooni tee, tuleks neerukahjustusega

patsientidel kaaluda Siklose annuse vähendamist. Hüdroksükarbamiidi ühekordse manustamise

uuringus sirprakk-sündroomiga täiskasvanud patsientidele (Yan JH et al, 2005) hinnati

neerufunktsiooni mõju selle farmakokineetikale. Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens >

80 ml/min), kerge (kreatiniini kliirens 60 - 80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30 - <60 ml/min)

või raske (<30 ml/min) neerukahjustusega patsientidele manustati hüdroksükarbamiidi annuses

15 mg/kg kasutades 200 mg, 300 mg või 400 mg kapsleid. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli

vähem kui 60 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel oli ekspositsioon

hüdroksükarbamiidile ligikaudu 64% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Hilisemas uuringus leiti, et patsientidel kelle kreatiniini kliirens oli <60 ml/min, oli

kontsentratsioonikõvera alune pindala ligikaudu 51% suurem kui patsientidel, kelle kreatiniini kliirens

oli _60 ml/min, millest tulenevalt tuleks patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on <60 ml/min, annust

vähendada 50%. Hemodialüüs vähendas ekspositsiooni hüdroksükarbamiidile 33% (vt lõik 4.2 ja lõik

4.4).

Nimetatud patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vere näitajaid.

Maksakahjustus Puuduvad andmed, mis toetaksid annuse spetsiifilist kohandamist maksakahjustusega

patsientide puhul, kuid ohutuskaalutlustel on Siklos vastunäidustatud raske maksakahjustusega

patsientidele (vt lõik 4.3). Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vere

näitajaid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes toksilisuse uuringutes olid kõige sagedasemateks toimeteks luuüdi depressioon,

lümfoidkoe atroofia ja peen- ja jämesoole epiteeli degeneratiivsed muutused. Mõnedel liikidel

täheldati kardiovaskulaarseid toimeid ja hematoloogilisi muutusi. Rottidel ilmnes ka testikulaarne

atroofia koos spermatogeneesi vähenemisega, koertel täheldati pöörduvat spermatogeneesi peetust.

Hüdroksükarbamiid on paljudes testsüsteemides selgelt genotoksiline.

Hüdroksükarbamiidi võimalike kartsinogeensete omaduste hindamiseks ei ole korraldatud ühtegi

konventsionaalset pikaajalist uuringut. Hüdroksükarbamiidi peetakse kartsinogeenseks eri liikidel.

Hüdroksükarbamiid läbib platsentaarbarjääri ja on leitud, et see on inimese terapeutilise annuse ja

sellest väiksemate annuste puhul paljudes loommudelites tugeva teratogeense ja embrüotoksilise

toimega. Teratogeensuse ilminguteks olid kraniaalluude osaline luustumine, silmakoobaste

puudumine, hüdrotsefaalia, sternumi lõhestumine, lumbaallülide puudumine. Embrüotoksilisuse

ilmingutena kirjeldati loote elujõulisuse vähenemist, pesakondade suuruse vähenemist ja arengu

hilinemist. 123-st hüdroksükarbamiidi saanud täiskasvanud patsiendist koosnenud kohordi

retrospektiivsel uurimisel registreeriti hüdroksükarbamiidi saanud 15 naisel ja hüdroksükarbamiidi

saanud 3 mehe partneritel kokku kakskümmend kolm rasedust. Suurem osa nendest (61%) lõppesid

ajalise ja normaalse sünnituse seisukohast normaalselt. Teistel juhtudel, mille kulg on teada, katkestati

rasedus kas vabatahtlikult või meditsiinilistel soovitustel. Seega ei näita piiratud arvu rasedate kohta

saadud andmed kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele.

Isastele rottidele manustatud hüdroksükarbamiid annuses 60 mg/kg ööpäevas (umbes poole suurem

inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest) põhjustas testikulaarset atroofiat, spermatogeneesi

vähenemist ja vähendas oluliselt nende võimet emaseid viljastada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumstearüülfumaraat

Räniga seotud mikrokristalliline tselluloos

Aluseline butüleeritud metakrülaatkopolümeer

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla polüpropüleenkorgiga (PP) kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab

kuivatusainet.

Pakendi suurus: 60, 90 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Siklos on ravim, mida tuleb ettevaatusega käsitseda. Isikud, kes Siklost ei võta, ja eriti rasedad, peavad

vältima kontakti hüdroksükarbamiidiga.

Kõik, kes puutuvad Siklosega kokku, peavad pesema käsi enne ja pärast kokkupuudet tablettidega.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Pariis

Prantsusmaa

Tel: +33 1 72 69 01 86

Faks: +33 1 73 72 94 13

E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

28/02/2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel