RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trodelvy 200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbriviaal sisaldab 200 mg sakituzumabgovitekaani. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 10 mg sakituzumabgovitekaani.

Sakituzumabgovitekaan on Trop-2 valguga seonduv antikeha-ravimi konjugaat (ADC). Sakituzumab on humaniseeritud monoklonaalne antikeha (hRS7 IgG1κ), mis tunneb ära Trop-2. Väike molekul SN- 38 on topoisomeraas I inhibiitor, mis on hüdrolüüsitava linkeri abil kovalentselt antikehaga seotud. Iga antikeha molekuliga on seondunud ligikaudu 7...8 SN-38 molekuli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Valkjas kuni kollakas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kolmiknegatiivne rinnavähk

Trodelvy on näidustatud:

• kombinatsioonis pembrolizumabiga mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaatilise kolmiknegatiivse rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole varem saanud metastaatilise haiguse süsteemset ravi ja kelle kasvajad ekspresseerivad PD-L1 kombineeritud positiivse skooriga ≥ 10 (vt lõigud 4.2 ja 5.1).
• monoteraapiana mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaatilise kolmiknegatiivse rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole saanud varem metastaatilise haiguse süsteemset ravi ning ei ole PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga saadava ravi kandidaadid (vt lõik 5.1);
• monoteraapiana mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaatilise kolmiknegatiivse rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidel, kes on saanud kaks või enam varasemat süsteemset ravi, sh vähemalt ühe neist kaugelearenenud haiguse vastu (vt lõik 5.1).

Hormoonretseptor (HR)-positiivne, HER2-negatiivne rinnavähk

Trodelvy monoteraapia on näidustatud mitteopereeritava või metastaatilise hormoonretseptor (HR)- positiivse, HER2-negatiivse rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidel, kes on saanud hormoonravi ja vähemalt kaks täiendavat süsteemset ravi kaugelearenenud haiguse korral (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Trodelvy’t tohivad patsientidele määrata ja manustada üksnes vähiravimite kasutamises kogenud tervishoiutöötajad keskkonnas, kus on olemas kõik elustamisvahendid. Patsientide valik

PD-L1 suhtes testimine, mis on vajalik sakituzumabgovitekaani ja pembrolizumabi kombinatsioonravi alustamiseks, tuleb läbi viia CE-märgistusega in vitro diagnostikavahendi (IVD) abil, mis on ette nähtud kasutamiseks koos pembrolizumabiga. Kui CE-märgistusega IVD-d ei ole saadaval, tuleb kasutada alternatiivset valideeritud testi (vt lõigud 4.1 ja 5.1).

Annustamine

Sakituzumabgovitekaani soovitatav annus monoteraapia või kombinatsioonravi korral pembrolizumabiga on 10 mg/kg kehakaalu kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina üks kord nädalas 21-päevaste ravitsüklite 1. päeval ning 8. päeval. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuseni.

Kui ravimeid manustatakse samal päeval, tuleb sakituzumabgovitekaan manustada enne pembrolizumabi.

Pembrolizumabi annustamise kohta vt teavet pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Ennetav ravi

Enne sakituzumabgovitekaani igat annust on soovitatav teha infusiooniga seotud reaktsioone ning keemiaravist põhjustatud iiveldust ja oksendamist ennetavat ravi (vt lõik 4.4).

Neutropeenia profülaktika

Febriilse neutropeenia tekkimise suurenenud riskiga patsientidel tuleb kaaluda esmast profülaktikat granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktoriga (G-CSF) alates esimesest tsüklist (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine sakituzumabgovitekaani kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoimete vähendamiseks võib osutuda vajalikuks sakituzumabgovitekaani manustamine ajutiselt katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada. Soovitatavad etapid annuse vähendamiseks on esitatud tabelis 1 ja soovitused annuse muutmiseks kõrvaltoimete korral on esitatud tabelis 2. Pärast sakituzumabgovitekaani annuse vähendamist kõrvaltoime tõttu ei tohi annust uuesti suurendada. Tabel 1. Annuse vähendamise etapid

Annuse vähendamise etapid Annuse tase Soovitatav algannus 10 mg/kg Annuse esmakordne vähendamine Vähendada annuseni 7,5 mg/kg Annuse teistkordne vähendamine Vähendada annuseni 5 mg/kg Vajadus annust veelgi vähendada Lõpetada ravi

Tabel 2. Soovitatav annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Raskus Annuse muutmine Neutropeenia • 3. kuni 4. astme neutropeenia • Katkestada ravi, kuni on taandunud Iiveldus/oksendamine/ • Ravist põhjustatud 3. kuni • Katkestada ravi, kuni on taandunud kõhulahtisus 4. astme iiveldus, oksendamine ≤ 1. astmeni (vt lõik 4.4). Infusiooniga seotud • 1. kuni 3. astme infusiooniga • Aeglustada sakituzumabgovitekaani reaktsioon seotud reaktsioonid infusiooni kiirust või see katkestada Muu toksilisus • Muud ükskõik millise • Katkestada ravi, kuni on taandunud Sakituzumabgovitekaani annuse kohandamine kõrvaltoimete korral kasutamisel kombinatsioonis pembrolizumabiga Kui sakituzumabgovitekaani manustatakse kombinatsioonis pembrolizumabiga, tuleb kõrvaltoimete asjakohaseks raviks kas ühe või mõlema ravimi manustamine katkestada, lõpetada või sakituzumabgovitekaani annust vähendada, nagu on kirjeldatud tabelis 1 ja tabelis 2. Soovitusi pembrolizumabi kõrvaltoimete raviks vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest. Patsientide erirühmad

Eakad Patsientidel vanuses ≥ 65 aasta ei ole vaja annust kohandada. Andmed sakituzumabgovitekaani kohta patsientidel vanuses ≥ 75 aasta on piiratud. Maksafunktsiooni kahjustus Algannust ei ole vaja kohandada, kui sakituzumabgovitekaani manustatakse patsientidele, kellel on kerge maksafunktsiooni kahjustus (bilirubiin ≤ 1,5 korda normi ülempiiri [upper limit of normal, ULN] ja aspartaataminotransferaas [ASAT]/alaniinaminotransferaas [ALAT] < 3 ULN).

Sakituzumabgovitekaani ohutus mõõduka kuni raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Sakituzumabgovitekaani ei ole uuritud järgmistel juhtudel: patsientidel, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > 1,5 ULN, ega patsientidel, kellel ASAT või ALAT > 3 ULN ja ei ole maksametastaase, ega patsientidel, kellel ASAT või ALAT > 5 ULN ja on maksametastaasid. Sakituzumabgovitekaani kasutamist tuleb neil patsientidel vältida.

Neerufunktsiooni kahjustus Algannust ei ole vaja kohandada, kui sakituzumabgovitekaani manustatakse patsientidele, kellel on kerge või mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus. Sakituzumabgovitekaani ei ole uuritud raske neerufunktsiooni kahjustuse või lõppfaasi neeruhaigusega (kreatiini kliirens [CrCl] ≤ 15 ml/min) patsientidel.

Lapsed Sakituzumabgovitekaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Sakituzumabgovitekaan on ainult intravenoosseks kasutamiseks. Ravimi peab manustamiskõlblikuks muutma ja lahjendama vähiravi käsitsemises kogenud tervishoiutöötaja. Ravimi peab manustama intravenoosse infusioonina, mitte intravenoosse süste või boolusena.

Esimene infusioon: infusioon tuleb manustada 3-tunnise perioodi vältel.

Edasised infusioonid: infusioon tuleb manustada 1...2-tunnise perioodi vältel, kui varasemad infusioonid olid talutavad.

Patsiente tuleb jälgida iga infusiooni ajal ning vähemalt 30 minutit pärast igat infusiooni infusiooniga seotud reaktsioonide nähtude ja sümptomite osas (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Neutropeenia

Sakituzumabgovitekaan võib põhjustada rasket või eluohtlikku neutropeeniat (vt lõik 4.8). Sakituzumabgovitekaani kasutamisel on kliinilistes uuringutes täheldatud neutropeenia korral surmaga lõppenud infektsioone, eelkõige kahe esimese ravitsükli jooksul.

Febriilse neutropeenia tekkimise suurenenud riskiga patsientidel, nt vanematel patsientidel (eelkõige 65-aastastel ja vanematel), patsientidel, kellel on varem esinenud neutropeeniat, madala sooritusvõime staatusega patsientidel, elundite funktsioonihäirega (sealhulgas neerude, maksa või südame- veresoonkonna funktsioonihäirega) patsientidel või mitme kaasuva haigusega patsientidel tuleb kaaluda esmase profülaktika alustamist G-CSF-iga esimese ravitsükli ajal. Ravi ajal tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu (ANC).

Sakituzumabgovitekaani ei tohi manustada, kui ANC on ükskõik millise ravitsükli 1. päeval alla 1500/mm3 või kui ükskõik millise ravitsükli 8. päeval on neutrofiilide arv alla 1000/mm3. Sakituzumabgovitekaani ei tohi manustada neutropeenilise palaviku korral. Neutropeenia või febriilse neutropeenia korral võib olla vajalik annuse modifitseerimine. Neutropeeniat tuleb ravida G-CSF-iga

ja kaaluda edasiste tsüklite ajal selle profülaktilist kasutamist vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Kõhulahtisus

Sakituzumabgovitekaan võib põhjustada rasket kõhulahtisust (vt lõik 4.8). Mõnel juhul põhjustas kõhulahtisus dehüdratsiooni ja sellest tulenevat ägedat neerukahjustust. Sakituzumabgovitekaani ei tohi manustada, kui plaanitud ravi ajal esineb 3...4. astme kõhulahtisus, ja ravi tohib jätkata alles siis, kui see on taandunud ≤ 1. astmeni (vt lõik 4.2 ja 4.8). Kõhulahtisuse tekkimisel, kui nakkushaigusi ei tuvastata, tuleb alustada ravi loperamiidiga. Kliinilise näidustuse korral võib kasutada ka muid toetavaid meetmeid (nt vedelike ja elektrolüütide asendamine).

Patsiendid, kellel tekib liigne kolinergiline reaktsioon ravile sakituzumabgovitekaaniga (nt kõhukrambid, kõhulahtisus, süljevool jne), võivad saada lisaravi (nt atropiini) edasiste sakituzumabgovitekaani ravikordade vältel.

Ülitundlikkus

Sakituzumabgovitekaan võib põhjustada rasket ja eluohtlikku ülitundlikkust (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes sakituzumabgovitekaaniga on täheldatud anafülaktilisi reaktsioone ning sakituzumabgovitekaani kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus sakituzumabgovitekaani vastu (vt lõik 4.3).

Sakituzumabgovitekaani saavate patsientide puhul on soovitatav infusioonieelne ravi, sh antipüreetikumide, H1 ja H2 blokaatorite või kortikosteroididega (nt 50 mg hüdrokortisooni või selle ekvivalenti suukaudselt või intravenoosselt). Patsiente tuleb iga sakituzumabgovitekaani infusiooni ajal ja vähemalt 30 minutit pärast igat infusiooni hoolikalt jälgida infusiooniga seotud nähtude või sümptomite suhtes. Kui patsiendil ilmneb infusiooniga seotud reaktsioon, siis tuleb sakituzumabgovitekaani infusioonikiirust vähendada või infusioon katkestada. Sakituzumabgovitekaani kasutamine tuleb lõplikult katkestada, kui ilmnevad infusiooniga seotud eluohtlikud reaktsioonid (vt lõik 4.2).

Iiveldus ja oksendamine

Sakituzumabgovitekaan on emeetiline (vt lõik 4.8). Keemiaravist tingitud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks on soovitatav antiemeetiline ennetav ravi kahe või kolme ravimiga (nt deksametasoon koos kas 5-hüdroksütrüptamiin 3 [5-HT3] retseptori antagonisti või neurokiniin-1 [NK-1] retseptori antagonistiga, lisaks näidustuse korral muud ravimid). Sakituzumabgovitekaani ei tohi manustada, kui plaanitud ravi ajal esineb 3. astme iiveldus või 3...4. astme oksendamine, ja ravi tohib jätkata koos täiendavate toetavate meetmetega alles siis, kui need on taandunud ≤ 1. astmeni (vt lõik 4.2). Kliinilise näidustuse korral võib kasutada ka täiendavaid antiemeetikume ja muid meetmeid. Kõigile patsientidele tuleb anda koju kaasa ravimid koos selgete suunistega iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ning raviks.

Kasutamine alanenud UGT1A1 aktiivsusega patsientidel

SN-38 (sakituzumabgovitekaani väike molekuliosa) metaboliseeritakse uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UGT1A1) vahendusel. UGT1A1 geenivariandid, nt UGT1A1*28 alleel põhjustavad UGT1A1 ensüümiaktiivsuse vähenemist. UGT1A1*28 alleelile homosügootsetel isikutel on suurem neutropeenia, febriilse neutropeenia ja aneemia risk ning neil on suurem kõrvaltoimete risk pärast sakituzumabgovitekaani ravi (vt lõik 4.8). UGT1A1*28 alleeli suhtes homosügootsetel patsientidel ja UGT1A1*6 alleeli suhtes heterosügootsetel patsientidel täheldati 3…4. astme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja aneemia suuremat esinemissagedust võrreldes metsikut tüüpi alleeli suhtes homosügootsete patsientidega. Ligikaudu 20% mustanahalistest, 10% valgenahalistest ja 2% ida-aasia populatsioonist on UGT1A1*28 alleelile homosügootsed. Ligikaudu 0,2% mustanahalistest, 0,3% valgenahalistest ja 27% ida-aasia populatsioonist on heterosügootsed

UGT1A1*6 alleeli suhtes. Teatud populatsioonides võivad olla levinud variandid teistes alleelides, mis võivad olla seotud UGT1A1 ensüümi aktiivsuse vähenemisega. Teadaoleva vähenenud UGT1A1 aktiivsusega patsiente tuleb kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Kui see ei ole teada, ei ole UGT1A1 oleku testimine nõutav, sest kõrvaltoimete ravi on kõigi patsientide puhul sama, k.a soovitatavad annuse muutused. Embrüo-lootetoksilisus

Toimemehhanismi järgi otsustades võib sakituzumabgovitekaani manustamine põhjustada teratogeensust ja/või embrüo-lootesurma rasedatele naistele. Sakituzumabgovitekaan sisaldab genotoksilist komponenti SN-38 ning selle sihtmärgiks on kiirelt jagunevad rakud. Rasedaid ja rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada võimalikust riskist lootele. Enne ravi alustamist sakituzumabgovitekaaniga tuleb kindlaks teha rasestumisvõimeliste naiste võimalik rasedus (vt lõik 4.6).

Naatrium

See ravim muudetakse manustamiskõlblikuks naatriumi sisaldava lahusega (vt lõik 6.6) ning seda tuleb patsiendi ööpäevase naatriumiannuse arvestamisel arvesse võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

UGT1A1 inhibiitorid

Sakituzumabgovitekaani samaaegne manustamine UGT1A1 inhibiitoritega võib suurendada kõrvaltoimete esinemist SN-38 süsteemse ekspositsiooni võimaliku suurenemise tõttu. Sakituzumabgovitekaani tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad UGT1A1 inhibiitoreid (nt propofool, ketokonasool, EGFR-i türosiinkinaasi inhibiitorid).

UGT1A1 indutseerijad

Kokkupuude SN-38ga võib väheneda patsientidel, kes saavad sama ajal UGT1A1 ensüümi indutseerijaid. Sakituzumabgovitekaani tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad UGT1A1 indutseerijaid (nt karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin, ritonaviir, tipranaviir).

Saadaolevate piiratud andmete põhjal patsientide kohta, kes said ravi ajal sakituzumabgovitekaaniga UGT1A1 inhibiitoreid (n = 15) või indutseerijaid (n = 7), olid nendel patsientidel vaba SN-38 kontsentratsioonid võrreldavad kontsentratsioonidega patsientidel, kes UGT1A1 inhibiitorit või indutseerijat ei saanud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ning 6 kuud pärast viimast annust. Rasestumisvõimeliste naispartneritega meespatsiendid peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal sakituzumabgovitekaaniga ning 3 kuud pärast viimast annust.

Rasedus

Sakituzumabgovitekaani kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Toimemehhanismi järgi otsustades võib sakituzumabgovitekaani raseduse ajal manustamine põhjustada teratogeensust ja/või embrüo-lootesurma. Sakituzumabgovitekaan sisaldab genotoksilist komponenti SN-38 ning selle sihtmärgiks on kiirelt jagunevad rakud. Sakituzumabgovitekaani ei tohi kasutada raseduse ajal, v.a juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi sakituzumabgovitekaaniga. Enne ravi alustamist sakituzumabgovitekaaniga tuleb kindlaks teha rasestumisvõimeliste naiste võimalik rasedus. Rasestunud naised peavad viivitamatult võtma ühendust oma arstiga. Imetamine

Ei ole teada, kas sakituzumabgovitekaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Imetamine tuleb katkestada ravi ajaks sakituzumabgovitekaaniga ning 1 kuuks pärast viimast annust.

Fertiilsus

Loomkatsete andmete põhjal võib sakituzumabgovitekaan kahjustada naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Sakituzumabgovitekaani toime kohta fertiilsusele inimestelt saadud andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sakituzumabgovitekaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, nt pearinglus, väsimus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Sakituzumabgovitekaani monoteraapia

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed sakituzumabgovitekaaniga ravitavatel patsientidel olid neutropeenia (67,3%), iiveldus (62,1%), kõhulahtisus (59,9%), väsimus (57,4%), alopeetsia (48,3%), aneemia (40,1%), kõhukinnisus (36,7%), oksendamine (31,3%) ja söögiisu vähenemine (23,3%).

Kõige sagedamini esinenud 3. või kõrgema astme kõrvaltoimed olid neutropeenia (48,6%), kõhulahtisus (10,0%), leukopeenia (9,6%), aneemia (7,7%), väsimus (5,8%), febriilne neutropeenia (5,6%) ja lümfopeenia (3,1%). Kõige sagedamini teatatud rasked kõrvaltoimed sakituzumabgovitekaaniga ravitavatel patsientidel olid febriilne neutropeenia (4,5%), kõhulahtisus (3,7%), neutropeenia (2,9%) ja kopsupõletik (2,1%).

Sakituzumabgovitekaan kombinatsioonis pembrolizumabiga

Sakituzumabgovitekaani ja pembrolizumabi kombinatsioonravi saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimed olid üldiselt sarnased nendega, mida on täheldatud sakituzumabgovitekaani või pembrolizumabi kasutamisel rinnavähi ravis. Kõige sagedamad kõrvaltoimed patsientidel, keda raviti sakituzumabgovitekaaniga kombinatsioonis pembrolizumabiga, olid kõhulahtisus (70,1%), iiveldus (67,9%), neutropeenia (62,9%), väsimus (58,4%), alopeetsia (51,6%), kõhukinnisus (40,7%), aneemia (36,7%) ja oksendamine (29,4%), ning kõige sagedamad 3. või raskema astme kõrvaltoimed olid neutropeenia (43,0%) ja kõhulahtisus (10,0%).

Sakituzumabgovitekaani ja pembrolizumabi kombinatsioon ei suurendanud pembrolizumabiga seotud immuunvahendatud kõrvaltoimete esinemissagedust ega raskusastet.

Kui sakituzumabgovitekaani manustatakse kombinatsioonis pembrolizumabiga, tuleb enne ravi alustamist tutvuda vastavate kombinatsioonravi toimeainete ravimi omaduste kokkuvõtetega. Kõrvaltoimed, mille esinemine on teada sakituzumabgovitekaani või kombinatsioonravi toimeainete eraldi manustamisel, võivad esineda ka nende ravimite kombinatsioonravi ajal, isegi kui neid kõrvaltoimeid ei ole kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes täheldatud. Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad nelja kliinilise uuringu koondandmetel; uuringutes osales 963 patsienti, kes said sakituzumabgovitekaani 10 mg/kg kehakaalu kohta metastaatilise kolmiknegatiivse ja HR+/HER2– rinnavähi raviks. Selles andmekogumis oli sakituzumabgovitekaani mediaanekspositsioon 5,29 kuud.

Sakituzumabgovitekaani ohutust kombinatsioonis pembrolizumabiga on hinnatud ka kliinilises uuringus, milles osales 221 metastaatilise PD-L1-positiivse metastaatilise kolmiknegatiivse rinnavähiga patsienti, kes said 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval 10 mg/kg sakituzumabgovitekaani ning 1. päeval 200 mg pembrolizumabi. Kombinatsioonravi andmekogumis oli sakituzumabgovitekaani mediaanne ekspositsioon 8,9 kuud.

Kõrvaltoimed, mida on täheldatud sakituzumabgovitekaani kliinilistes uuringutes monoteraapiana või kombinatsioonis pembrolizumabiga või millest on teatatud sakituzumabgovitekaani turuletulekujärgse kasutamise käigus, on loetletud tabelis 3. Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad mis tahes põhjusel tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedustel, kus osadel tekkinud kõrvaltoimetest võis olla muu põhjus peale sakituzumabgovitekaani, näiteks haigus, muud ravimid või mitteseotud põhjused. Kõrvaltoimete raskusastet hinnati kõrvaltoimete hariliku kriteeriumiterminoloogia järgi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), kus 1. aste = kerge, 2. aste = mõõdukas, 3. aste = raske, 4. aste = eluohtlik ja 5. aste = surm.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja sageduskategooria järgi. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalik hinnata). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimete loetelu

MedDRA Monoteraapia Kombinatsioonis pembrolizumabiga organsüsteemi klass ja esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Kuseteede infektsioon Kuseteede infektsioon Sage Sepsis Sepsis Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia1 Neutropeenia1 Sage Febriilne neutropeenia Febriilne neutropeenia

MedDRA Monoteraapia Kombinatsioonis pembrolizumabiga organsüsteemi klass ja esinemissagedus Immuunsüsteemi häired Väga sage Ülitundlikkus6 Ülitundlikkus6 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine Söögiisu vähenemine Sage Dehüdratsioon Dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Peavalu Sage Düsgeusia Düsgeusia Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Düspnoe7 Köha Sage Ninaverejooks Düspnoe7 Aeg-ajalt Ülemiste hingamisteede köhasündroom Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Kõhulahtisus Sage Neutropeeniline koliit8 Koliit Aeg-ajalt Enteriit Neutropeeniline koliit8 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Alopeetsia Alopeetsia Sage Makulopapuloosne lööve Makulopapuloosne lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Seljavalu Seljavalu Sage Luustiku, lihaste valu rindkeres Luustiku, lihaste valu rindkeres

MedDRA Monoteraapia Kombinatsioonis pembrolizumabiga organsüsteemi klass ja esinemissagedus Neerude ja kuseteede häired Sage Hematuuria Hematuuria Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus9 Väsimus9 Sage Valu Valu Uuringud Väga sage Aluselise fosfataasi aktiivsuse Kehakaalu vähenemine Sage Kehakaalu vähenemine Laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage Infusiooniga seotud reaktsioon Infusiooniga seotud reaktsioon 1: Hõlmab järgmisi eelistermineid: neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine. 2: Hõlmab järgmisi eelistermineid: aneemia, hemoglobiinisisalduse vähenemine, vere punaliblede arvu vähenemine. 3: Hõlmab järgmisi eelistermineid: leukopeenia, vere valgeliblede arvu vähenemine. 4: Hõlmab järgmisi eelistermineid: lümfopeenia; lümfotsüütide arvu vähenemine. 5: Hõlmab järgmisi eelistermineid: trombotsütopeenia, trombotsüütide arvu vähenemine. 6: Ülitundlikkusjuhtumid, millest teatati kuni ravi manustamise järgse päeva lõpuni. Hõlmab juhtumeid, mida kodeeriti järgmiste eelisterminitega: lööve, infusiooniga seotud reaktsioon, ülitundlikkus, periorbitaalne ödeem, kateetri sisestuskoha dermatiit, reaktsioon kontrastainele, allergiline dermatiit, kontaktdermatiit, ekseem, erütematoosne lööve, urtikaaria, anafülaktiline reaktsioon, bronhospasm, allergiline konjunktiviit, dermatiit, aknesarnane dermatiit, generaliseerunud eksfoliatiivne dermatiit, ülitundlikkus ravimile, infusiooniga seotud ülitundlikkusreaktsioon, makulaarne lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve, pustuloosne lööve, allergiline riniit, näoturse, silmalau turse, keele turse, IV tüüpi ülitundlikkusreaktsioon, köha sügelusega, köha lööbega, düspnoe sügelusega, düspnoe lööbega, düspnoe vilistava hingamise ja lööbega, hüpotensioon düspnoega. 7: Hõlmab järgmisi eelistermineid: düspnoe, pingutusdüspnoe. 8: Hõlmab eelisterminit neutropeenilist koliiti ja nähte, mida nimetati tüfliidiks. 9: Hõlmab järgmisi eelistermineid: väsimus, asteenia. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Allpool esitatud andmed kajastavad kliinilistes uuringutes täheldatud olulisi kõrvaltoimeid, mis on seotud sakituzumabgovitekaani kasutamisega monoteraapiana (vt lõik 5.1). Nende kõrvaltoimete ravijuhiseid on kirjeldatud lõikudes 4.2 ja 4.4. Neutropeenia Mediaanaeg neutropeenia (sealhulgas febriilne neutropeenia) alguseni pärast esimese ravitsükli algust oli 20 päeva. Neutropeenia mediaankestus oli 10 päeva. Neutropeenia esines 67,3%-l patsientidest, keda raviti sakituzumabgovitekaaniga, sh 3...4. astme neutropeenia 48,6%-l patsientidest. Neutropeenia oli annuse vähendamise põhjuseks 14,2%-l patsientidest. Neutropeenilist koliiti täheldati 1,3%-l patsientidest. Neutropeenia suhtes sekundaarseid surmaga lõppenud infektsioone (sealhulgas neutropeenilist koliiti) esines 0,6%-l patsientidest. Febriilne neutropeenia esines 5,6%-l patsientidest, keda raviti sakituzumabgovitekaaniga. Febriilne neutropeenia oli annuse vähendamise põhjuseks 2,7% patsientidest. Kasutamine alanenud UGT1A1 aktiivsusega patsientidel 3...4. astme neutropeenia esinemus oli 59,6% patsientidest, kes olid UGT1A1*28 alleeli suhtes homosügootsed, 50,7% patsientidest, kes olid UGT1A1*28 alleeli suhtes heterosügootsed ja 44,9% patsientidest, kes olid homosügootsed metsiktüüpi alleeli suhtes. 3...4. astme febriilse neutropeenia esinemus oli 10,6% patsientidest, kes olid UGT1A1*28 alleeli suhtes homosügootsed, 5,9%

patsientidest, kes olid UGT1A1*28 alleeli suhtes heterosügootsed ja 4,3% patsientidest, kes olid homosügootsed metsiktüüpi alleeli suhtes. 3...4. astme aneemia esinemus oli 10,6% patsientidest, kes olid UGT1A1*28 alleeli suhtes homosügootsed, 6,4% patsientidest, kes olid UGT1A1*28 alleeli suhtes heterosügootsed ja 6,3% patsientidest, kes olid homosügootsed metsiktüüpi alleeli suhtes. UGT1A1*6 alleeli suhtes heterosügootsetel patsientidel olid 3…4. astme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja aneemia esinemissagedused vastavalt 53,8%, 7,7% ja 7,7%. Võrreldes metsiktüüpi alleeli suhtes homosügootsete patsientidega täheldati UGT1A1*28 alleeli suhtes homosügootsetel ja UGT1A1*28 alleeli suhtes heterosügootsetel patsientidel neutropeenia ja aneemia mediaanselt varasemat tekkimist.

Kõhulahtisus Mediaanaeg kõhulahtisuse alguseni pärast esimese ravitsükli algust oli 13 päeva. Kõhulahtisuse mediaankestus oli 7 päeva.

Kõhulahtisus esines 59,9%-l patsientidest, keda raviti sakituzumabgovitekaaniga. 3. astme juhtumeid esines 10,0%-l patsientidest. Neli 963-st patsiendist (< 1%) katkestasid ravi kõhulahtisuse tõttu.

Ülitundlikkus Ülitundlikkusreaktsioone, millest teatati kuni annustamisele järgneva päeva lõpuni, esines 12,8%-l patsientidest, keda raviti sakituzumabgovitekaaniga. 3. astme ja kõrgemat ülitundlikkust esines 0,5%-l patsientidest, keda raviti sakituzumabgovitekaaniga. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemus, mis viis sakituzumabgovitekaan-ravi lõpliku katkestamiseni, oli 0,2%.

Immunogeensus Kliinilistes uuringutes tekkisid sakituzumabgovitekaaniga ravitud patsientidest kokku 13 (1,2%) patsiendil 1058-st pärast manustamist sakituzumabgovitekaani vastased antikehad; kümnel neist patsientidest (0,9% kõigist sakituzumabgovitekaaniga ravitud patsientidest) olid sakituzumabgovitekaani vastased neutraliseerivad antikehad. Uuringus ASCENT-04 ei täheldatud ravi käigus tekkinud sakituzumabgovitekaani vastaseid antikehi 207 patsiendil, keda oli võimalik hinnata sakituzumabgovitekaani vastaste antikehade suhtes ja kes said sakituzumabgovitekaani annuses 10 mg/kg kombinatsioonis pembrolizumabiga.

Erirühmad 65-aastastel või vanematel patsientidel (8%) esines võrreldes nooremate metastaatilise rinnavähiga patsientidega (4%) sagedamini ravi lõpetamist kõrvaltoimete tõttu. 65-aastastel või vanematel patsientidel täheldati febriilse neutropeenia ja raske kõhulahtisuse suuremat esinemissagedust. 65-aastastel või vanematel patsientidel täheldati surmaga lõppenud infektsioonide suuremat esinemissagedust. 75-aastastel või vanematel metastaatilise rinnavähiga patsientidel esines raskeid kõrvaltoimeid sagedamini (52%) kui 65-aastastel või vanematel patsientidel (35%) ja alla 65 aasta vanustel patsientidel (25%). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes põhjustasid annused kuni 18 mg/kg (ligikaudu 1,8 korda maksimaalne soovitatav annus 10 mg kehamassi kg kohta) raske neutropeenia suuremat esinemust.

Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite, eeskätt raske neutropeenia suhtes, ja anda sobivat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, muud monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FX17.

Toimemehhanism

Sakituzumabgovitekaan seondub Trop-2-ekspresseerivate kasvajarakkudega ja see internaliseeritakse rakku, kus linker hüdrolüüsub ja SN-38 vabaneb. SN-38 interakteerub topoisomeraas I-ga ning hoiab ära topoisomeraas I poolt indutseeritud üheahelalise DNA katkete re-ligeerimise. Selle tagajärjel tekkiv DNA kahjustus põhjustab rakkude apoptoosi ja surma.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kolmiknegatiivne rinnavähk (TNBC)

Kombinatsioonis pembrolizumabiga varem ravimata, mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaatiliste TNBC juhtude puhul, mille kasvajad ekspresseerivad PD-L1 (ASCENT-04)

Sakituzumabgovitekaani efektiivsust kombinatsioonis pembrolizumabiga hinnati mitmekeskuselises, avatud, randomiseeritud uuringus (ASCENT-04), milles osales 443 patsienti, kellel oli mitteopereeritav, lokaalselt levinud või metastaatiline TNBC, kes ei olnud varem saanud süsteemset ravi kaugelearenenud haiguse raviks ja kelle kasvajad ekspresseerisid skriinimisel PD-L1 (määratletud PD-L1 IHC 22C3 testiga kui kasvajad, mille kombineeritud positiivne skoor [CPS] oli ≥ 10). Patsiendid võisid olla saanud keemiaravi koos PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga või ilma selleta ja/või kiiritusravi varajases staadiumis TNBC korral, kuid tervistava süsteemse rinnavähi ravi või operatsiooni lõpetamise (sõltuvalt sellest, kumb toimus viimasena) ja esimese lokaalse või kaugretsidiivi vahel pidi olema möödunud vähemalt kuus kuud. Lubatud ei olnud eelnev ravi topoisomeraas 1 inhibiitorite või topoisomeeraasi inhibiitorit sisaldavate antikeha-ravimi konjugaatidega.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne krooniline põletikuline soolehaigus või seedetrakti perforatsioon 6 kuu jooksul alates uuringusse kaasamisest või kellel oli aktiivne tõsine infektsioon, mis nõudis süsteemset antimikroobset ravi. Randomiseerimine toimus stratifitseeritult ravivaba perioodi järgi (de novo vs. retsidiiv 6…12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist tervistava ravi korral vs. retsidiiv > 12 kuud pärast ravi lõpetamist tervistava ravi korral), geograafilise piirkonna järgi (Ameerika Ühendriigid/Kanada/Lääne-Euroopa vs. ülejäänud maailm) ning varasema PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga ravimise alusel (jah vs. ei).

Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) saama kas:

• sakituzumabgovitekaani 10 mg/kg intravenoosse (i.v.) infusioonina 21-päevaste tsüklite 1. ja 8. päeval ning pembrolizumabi 200 mg 21-päevaste tsüklite 1. päeval. Pembrolizumabi manustati maksimaalselt 35 tsükli jooksul (ligikaudu 24 kuud);
• pembrolizumabi 200 mg 21-päevase tsükli 1. päeval kombinatsioonis nab-paklitakseeliga 100 mg/m2 1., 8. ja 15. päeval iga 28 päeva järel või paklitakseeliga 90 mg/m2 1., 8. ja 15. päeval iga 28 päeva järel või gemtsitabiini 1000 mg/m2 ja karboplatiini AUC 2 mg/ml/min 1. ja 8. päeval iga 21 päeva järel. Pembrolizumabi manustati maksimaalselt 35 tsüklit (ligikaudu 24 kuud).

Patsiente raviti kuni pimendatud sõltumatu keskse hindamisega (blinded independent central review, BICR) kinnitatud haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuse, surma või nõusoleku

tagasivõtmiseni. Kasvajate piltuuring toimus esimese 18 kuu jooksul iga kaheksa nädala järel, seejärel iga 12 nädala järel. Pärast BICR-iga radioloogiliselt kinnitatud haiguse progresseerumist ja uuringuravi katkestamist võisid patsiendid, kes olid randomiseeritud saama arsti valitud ravi (treatment of physician’s choice, TPC) ja pembrolizumabi, osaleda käesoleva uuringu ristuvuuringu faasis, et saada sakituzumabgovitekaani monoteraapiat. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression-free survival, PFS) BICR-i hinnangul RECIST v1.1 põhjal. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR).

Uuringupopulatsiooni patsientide mediaanvanus oli 55 aastat (vahemik: 23…88 aastat) ning 26% patsientidest oli 65-aastased või vanemad. Kõik patsiendid olid naised (100%). Enamik patsiente oli valgest rassist (58%) ja aasia päritolu (24%); 6% olid Ameerika indiaanlased või Alaska põliselanikud, 5% olid mustanahalised ja 3% kuulusid muusse rassi. 34%-l patsientidest esines skriinimisel de novo metastaatiline haigus, 18% patsientidest esines retsidiveerunud haigus 6…12 kuu jooksul pärast tervistava ravi lõpetamist ja 48%-l patsientidest esines retsidiveerunud haigus rohkem kui 12 kuud pärast tervistava ravi lõpetamist. 1,4% patsientidest oli varem saanud PD-1 või PD-L1 inhibiitorit. Uuringusse kaasamisel oli kõigi patsientide ECOG sooritusskoor 0 (70%) või 1 (30%), 36% patsientidest olid premenopausis ja 64% postmenopausis. Enamikul patsientidest (95%) oli skriinimisel metastaatiline haigus, ajumetastaase täheldati 3%-l patsientidest. 75%-l osalejatest oli kättesaadav BRCA mutatsioonide analüüs kogu eksoomi sekveneerimise teel, ja neist 21%-l olid BRCA1 või BRCA2 mutatsiooniga kasvajad.

Sakituzumabgovitekaan kombinatsioonis pembrolizumabiga näitas BICR-i hinnangul statistiliselt olulist paranemist PFS-is võrreldes TPC-ga kombinatsioonis pembrolizumabiga. OS-i vaheanalüüsis oli patsientide järelkontrolli kestuse mediaan 22,5 kuud. Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 4, joonisel 1 ja joonisel 2.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemusnäitajad (ASCENT-04)

Progresseerumisvaba elulemus BICR-i järgi1 Juhtudega patsientide arv (%) 109 (49%) 140 (63%) PFS-i mediaan kuudes (95% CI) 11,2 (9,3; 16,7) 7,8 (7,3; 9,3) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,65 (0,51; 0,84) p-väärtus3 0,0009 Objektiivse ravivastuse määr BICR-i järgi1 ORR (95% CI)4 60% (53; 66) 53% (46; 60)

Üldine elulemus5 Juhtudega patsientide arv (%) 97 (43,9%) 106 (47,7%) Üldise elulemuse mediaan kuudes 31,21 (25,56; NR) 28,39 (24,44; NR) (95% CI) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,915 (0,694; 1,206) 1 Põhineb PFS-i esmasel analüüsil järelkontrolli mediaaniga 14 kuud (andmete kogumise lõpp 3. märts 2025) 2 Riskitiheduste suhe põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalsete riskide mudelil 3 Stratifitseeritud logaritmiline astaktest, korrigeeritud stratifitseerimisteguritega: ravivaba intervall (de novo vs. retsidiveeruv haigus 6…12 kuu jooksul vs. retsidiveeruv haigus, mis tekib > 12 kuud pärast tervistava ravi lõppu ja geograafiline piirkond (USA/Kanada/Lääne-Euroopa vs. ülejäänud maailm) 4 Põhineb kahepoolsetel 95% usaldusvahemikel Clopperi-Pearsoni meetodil 5 Põhineb üldise elulemuse vaheanalüüsil (andmete kogumise lõpp 16. veebruar 2026) BICR = pimendatud sõltumatu keskne hindamine; CI = usaldusvahemik NR = saavutamata TPC = nab-paklitakseel, paklitakseel või gemtsitabiin

Joonis 1. Progresseerumisvaba elulemus BICR-i järgi uuringus ASCENT-04

Joonis 2. Üldine elulemus uuringus ASCENT-04

Varem ravimata, mitteopereeritav lokaalselt levinud või metastaatiline kolmiknegatiivne rinnavähk patsientidel, kes ei ole PD-1/PD-L1 inhibiitoriga saadava ravi kandidaadid (ASCENT-03)

Sakituzumabgovitekaani efektiivsust hinnati mitmekeskuselises, avatud, randomiseeritud uuringus (ASCENT-03) 558 patsiendil, kellel oli mitteopereeritav, lokaalselt levinud või metastaatilinekolmiknegatiivne rinnavähk (mTNBC) ja kes ei olnud varem saanud edasilevinud haiguse süsteemset ravi ning ei olnud PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga saadava ravi kandidaadid. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli kas PD-L1 negatiivne kasvaja (mida määratleti kasvaja kombineeritud positiivse skoorina (combined positive score, CPS) < 10, kasutades IHC 22C3 analüüsi) või PD-L1 positiivne kasvaja (määratletud kui CPS ≥ 10, kasutades IHC 22C3 analüüsi), kui nad said

)%( susoäneõt esumelule abavsimureessergorP TRODELVY + Pembrolizumab TPC + Pembrolizumab )%( susoäneõt esumelule abavsimureessergorP TRODELVY + Pembrolizumab TPC + Pembrolizumab

(neo)adjuvantravi PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga või kui neil oli kaasnev haigus, mis välistas ravi PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga. Patsiendid võisid olla saanud kolmiknegatiivse rinnavähi varajases staadiumis keemiaravi PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga või ilma ja/või kiiritusravi, kuid (neo)adjuvantse rinnavähiravi lõpetamisest või operatsioonist (ükskõik kumb toimus hiljem) kuni esimese lokaalse või kaugema kordumiseni pidi olema möödunud vähemalt 6 kuud. Varasem ravi topoisomeraas 1 inhibiitoritega või topoisomeraasi inhibiitorit sisaldavate antikeha-ravimi konjugaatidega ei olnud lubatud.

Patsiendid randomiseeriti suhtega 1:1 rühmadesse, kellele manustati 10 mg/kg sakituzumabgovitekaani intravenoosse infusioonina 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval (n = 279) või arsti valitud ravi (treatment of physician’s choice, TPC) (n = 279). Arsti valitud ravi määras uurija enne randomiseerimist ühena järgmistest raviskeemidest: gemtsitabiin ja karboplatiin, paklitakseel või nab-paklitakseel. Randomiseerimine stratifitseeriti järgmiselt: de novo vs. korduv haigus 6 kuni 12 kuu jooksul alates tervendava ravi lõpetamisest versus korduv haigus > 12 kuu jooksul alates tervendava ravi lõpetamisest, ja geograafilise piirkonna järgi (Ameerika Ühendriigid, Kanada, Lääne-Euroopa vs. ülejäänud maailm).

Patsiente raviti kuni pimendatud sõltumatu keskse läbivaatusega (Blinded Independent Central Review, BICR) kinnitatud haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, surmani või nõusoleku tagasivõtmiseni. Kasvaja piltuuring tehti esimesel aastal iga 6 nädala järel ja seejärel iga 12 nädala järel. Pärast BICR-i kinnitatud objektiivset haiguse progresseerumist ja uuringuravi kasutamise lõpetamist oli arsti valitud keemiaravile randomiseeritud patsientidel võimalik saada selle uuringu ristuvuuringu faasis sakituzumabgovitekaani, kui nad vastasid selles osalemise tingimustele.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression-free survival, PFS) BICR-i hinnangul RECIST v1.1 põhjal. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR) BICR-i hinnangul.

Uuringu populatsiooni mediaanvanus oli 55 aastat (vahemik: 23…86 aastat) ja 26% patsientidest olid 65-aastased või vanemad; 99,5% patsientidest olid naised. Enamik patsiente olid valgenahalised (64%); 23% olid asiaadid, 3% olid mustanahalised ja 4% olid muust rassist. 31%-l patsientidest oli de novo haigus, 21%-l patsientidest oli korduv haigus haigusevaba intervalliga (disease-free interval, DFI) 6 kuni 12 kuud ja 48%-l patsientidest DFI-ga > 12 kuud. 99,5%-l kaasatud patsientidest oli PD-L1 negatiivne kasvaja ja 0,5%-l patsientidest PD-L1 positiivne kasvaja. Uuringusse kaasamisel oli kõigil patsientidel sooritusvõime staatus ECOG järgi 0 (66%) või 1 (34%). Enamikul patsientidest (97,8%) oli skriinimisel metastaatiline haigus; aju metastaase täheldati 5%-l patsientidest. BRCA 1/2 mutatsiooni staatus oli teada 76%-l osalejatest, neist 18% testitud uuringus osalejatest olid BRCA mutatsioonide suhtes positiivsed. Sakituzumabgovitekaan parandas BICR-i hinnangul statistiliselt oluliselt progresseerumisvaba elulemust võrreldes arsti valitud raviga. Esimese üldise elulemuse vaheanalüüsi ajal oli patsientide järelkontrolli kestuse mediaan 17,7 kuud. Efektiivsusega seotud tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 5, joonisel 3 ja joonisel 4.

Tabel 5. Efektiivsusega seotud tulemusnäitajad (ASCENT-03)

Progresseerumisvaba elulemus BICR-i järgi1

Juhtudega patsientide arv (%) 161 (58%) 188 (67%) PFS-i mediaan kuudes (95% CI) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,62 (0,50; 0,77)

p-väärtus3 < 0,0001 Objektiivse ravivastuse määr BICR-i järgi1 Objektiivse ravivastuse määr, 48% 46% (95% CI)4 (42%; 54%) (40%; 52%) Üldine elulemus5 Juhtudega patsientide arv (%) 139 (50%) 144 (52%) Üldise elulemuse mediaan kuudes 21,5 (18,9; 26,5) 21,3 (18,7; 25,2) (95% CI) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,95 (0,75; 1,20)

1. Progresseerumisvaba elulemuse esmase analüüsi põhjal (andmed 2. aprilli 2025 seisuga) järelkontrolli mediaankestusega 13,2 kuud. 2. Riskitiheduste suhte 95% usaldusvahemikud põhinevad stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil, mida on kohandatud randomiseerimise stratifitseerimisteguritega: stratifitseerimine haiguse suhtes (de novo vs. korduv haigus 6 kuni 12 kuu jooksul vs. korduv haigus > 12 kuud pärast tervendava ravi lõpetamist) ja geograafilise piirkonna järgi (USA/Kanada/Lääne-Euroopa vs. ülejäänud maailm). 3. 2-poolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, mida on kohandatud randomiseerimise stratifitseerimisteguritega: stratifitseerimine haiguse suhtes (de novo vs. korduv haigus 6 kuni 12 kuu jooksul vs. korduv haigus > 12 kuud pärast tervendava ravi lõpetamist) ja geograafilise piirkonna järgi (USA/Kanada/Lääne-Euroopa vs. ülejäänud maailm). 4. 95% CI põhineb Clopperi-Pearsoni meetodil täpsete usaldusvahemike leidmiseks. 5. Üldise elulemuse esimese vaheanalüüsi põhjal (andmed 27. oktoobri 2025 seisuga) järelkontrolli mediaankestusega 17,7 kuud. BICR = pimendatud sõltumatu keskne läbivaatus; CI = usaldusvahemik Arsti valitud ravi = gemtsitabiin ja karboplatiin, paklitakseel või nab-paklitakseel Joonis 3. Progresseerumisvaba elulemus BICR-i järgi uuringus ASCENT-03 (andmed 2. aprill 2025 seisuga)

Tsenseeritud

Riskiga patsientide arv Trodelvy Arsti valitdu ravi

)%( susoäneõt esumelule abavsimureessergorP Trodelvy Arsti valitud ravi

Joonis 4. Üldine elulemus uuringus ASCENT-03 (andmed 27. oktoober 2025 seisuga)

Mitteopereeritav või metastaatiline kolmiknegatiivne rinnavähk (ASCENT)

Sakituzumabgovitekaani efektiivsust ja ohutust hinnati uuringus ASCENT (IMMU-132-05), rahvusvahelises III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus, mis viidi läbi 529 mitteopereeritava lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise TNBC patsiendil, kellel tekkis relaps pärast vähemalt kaht (ülempiir määramata) varasemat rinnavähi vastast keemiaravi. Varasem adjuvant- või neoadjuvantravi piiratuma haiguse vastu kvalifitseerus ühena nõutavatest varasematest ravikuuridest, kui pärast keemiaravi lõppu tekkis 12-kuulise perioodi vältel mitteopereeritav lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline haigus. Kõik patsiendid said enne taksaanravi kas adjuvant-, neoadjuvant- või kaugelearenenud faasis, välja arvatud juhul, kui see oli neile vastunäidustatud või nad ei talunud taksaane. Ühena kahest varasemast keemiaravist olid lubatud polü-ADP riboosi polümeraasi (PARP) inhibiitorid neil patsientidel, kellel oli dokumenteeritud geneetiline BRCA1/BRCA2 mutatsioon.

Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) saama kas sakituzumabgovitekaani 10 mg/kg intravenoosse infusioonina 21-päevase tsükli 1. päeval ja 8. päeval või siis arsti valitud ravi TPC, mille annustamine põhines kehapindalal ja tooteteabes esitatud kogustel. TPC määras uurija enne randomiseerimist ühest järgmistest üheainelistest raviskeemidest: eribuliin (n = 139), kapetsitabiin (n = 33), gemtsitabiin (n = 38) või vinorelbiin (v.a juhul, kui patsiendil oli ≥ 2. astme neuropaatia, n = 52). Stabiilsete ajumetastaasidega (varem ravitud, mitteprogresseeruvad, krambihoogude vastaseid ravimpreparaate mittesaavad ja vähemalt 2 nädala vältel stabiilses annuses kortikosteroide saavad) patsiendid loeti sobivaks. Ajumetastaaside kindlakstegemiseks oli nõutav magnetresonantstomograafia (MRT) patsientidel, kellel olid teadaolevad ajumetastaasid või nende kahtlus. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli teadaolev Gilberti tõbi, üksnes luud hõlmav haigus, teadaolev varasem ebastabiilne stenokardia, müokardi infarkt või südame paispuudulikkus, aktiivne krooniline põletikuline soolehaigus või seedetrakti perforatsioon, inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV), aktiivne B- või C-hepatiidi infektsioon, kes olid 30 päeva jooksul saanud elusvaktsiine või kes olid varem saanud irinotekaani. Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuseni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (PFS) patsientidel, kellel ravi alguses ajumetastaase ei olnud (st BMNeg-brain metastases negative), mõõdetuna BICR-i radioloogiaekspertide järelevalverühma poolt, kes kasutasid soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite RECIST

)%( susoäneõt esumelule esidlÜ Trodelvy Arsti valitud ravi Tsenseeritud Riskiga patsientide arv Trodelvy Arsti valitud ravi

versiooni 1.1. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid PFS-i BICR-i järgi üldpopulatsioonis, sh kõik patsiendid nii ajumetastaasidega kui ka ilma, üldist elulemust (overall survival, OS), objektiivset ravivastuse määra (objective response rate, ORR) ning ravivastuse kestust (duration of response, DOR). Esmane analüüs hõlmas 235 BMNeg patsienti sakituzumabgovitekaani rühmas ning 233 BMNeg patsienti TPC rühmas. Üldpopulatsiooni analüüs hõlmas 267 patsienti sakituzumabgovitekaani rühmas ning 262 patsienti TPC rühmas.

Üldpopulatsiooni (n = 529) demograafilised andmed ja ravieelsed näitajad olid: mediaanvanus 54 aastat (vahemik: 27...82 aastat) ja 81% < 65 aastat; 99,6% naised; 79% valgenahalised; 12% mustanahalised; varasemate süsteemsete ravide mediaanarv 4; 69% olid varem saanud 2 kuni 3 varasemat keemiaravi; 31% olid varem saanud > 3 varasemat keemiaravi; 42% olid maksa metastaasid; 12% olid või olid varem olnud aju metastaasid; 8% olid BRCA1/BRCA2 mutatsioonpositiivsed; BRCA staatus oli teada 399 patsiendi kohta. Uuringuga liitumisel oli kõigi patsientide ECOG sooritusstaatus 0 (43%) või 1 (57%). Mediaanaeg 4. astme diagnoosimisest kuni uuringuga liitumiseni oli 16,2 kuud (vahemik: –0,4 kuni 202,9 kuud). Kõige sagedamini kasutatavad varasemad keemiaravid olid tsüklofosfamiid (83%), antratsükliin (83%), sh doksorubitsiin (53%), paklitakseel (78%), karboplatiin (65%), kapetsitabiin (67%), gemtsitabiin (36%), dotsetakseel (35%) ja eribuliin (33%). Üldiselt oli 29% patsientidest saanud varem PD-1 või PD-L1 ravi. 13 protsenti patsientidest üldpopulatsiooni sakituzumabgovitekaani rühmas said vaid metastaaside puhul 1 varasemat süsteemset ravi.

BMNeg populatsiooni efektiivsustulemused näitasid TPC-ga võrreldes statistiliselt olulist paranemist sakituzumabgovitekaani rühmas PFS-is ja OS-is, vastava riskisuhtega (HR) 0,41 (n = 468; 95% CI: 0,32, 0,52; p-väärtus: < 0,0001) ja 0,48 (n=468; 95% CI: 0,38, 0,59; p-väärtus: < 0,0001). Mediaan- PFS oli 5,6 kuud vrd 1,7 kuud; mediaan-OS oli 12,1 kuud vrd 6,7 kuud, sakituzumabgovitekaaniga ravitud patsiendid vrd TPC.

Üldpopulatsioonis olid efektiivsustulemused sarnased BMNeg populatsiooniga eelmääratletud lõppanalüüsis (seisuga 11. märts 2020) ning need on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6. Efektiivsuse tulemusnäitajad (üldpopulatsioon) – eelmääratletud lõppanalüüs (ASCENT)

Progressioonivaba elulemus1 Juhtumite arv (%) 190 (71,2) 171 (65,3) Mediaan-PFS kuudes (95% CI) 4,8 1,7 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,43 (0,35; 0,54) p-väärtus2 < 0,0001 Üldine elulemus Surmade arv (%) 179 (67,0) 206 (78,6) Mediaan-OS kuudes (95% CI) 11,8 6,9 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,51 (0,41; 0,62) p-väärtus2 < 0,0001 Üldine ravivastuse määr (ORR) Ravivastusega patsientide arv (%) 83 (31) 11 (4) Šansside suhe (95% CI) 10,99 (5,66; 21,36) p-väärtus3 < 0,0001 Täielik ravivastus, n (%) 10 (4) 2 (1) Osaline ravivastus, n (%) 73 (27) 9 (3) Ravivastuse kestus (DOR) Mediaan-DOR kuudes 6,3 3,6

(95% CI) (5,5; 9,0) (2,8; NE) 1 PFS on määratletud kui aeg randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse progresseerumise esimese radioloogilise kinnituse kuupäevani või surmani ükskõik mis põhjusel, olenevalt sellest, mis tuleb esimesena. 2 Stratifitseeritud logaritmiline astaktest, mida kohandati stratifitseerimistegurite osas: varasemate keemiaravide arv, teadaolevate ajumetastaaside olemasolu uuringu alguses ning piirkond. 3 Põhineb Cochrani-Manteil-Haenszeli testil. CI = usaldusvahemik Uuendatud efektiivsusanalüüsi (andmebaasi seis seisuga 25. veebruar 2021) tulemused olid kooskõlas eelmääratletud lõppanalüüsiga. Mediaanne PFS BICR-i alusel oli sakituzumabgovitekaani ja TPC-ga ravitud patsientidel vastavalt 4,8 kuud vrd 1,7 kuud (HR 0,41 95% CI: 0,33, 0,52). Mediaanne OS oli vastavalt 11,8 kuud vrd 6,9 kuud (HR 0,51; 95% CI: 0,42, 0,63). Kaplani-Meieri kõverad uuendatud PFS-i kohta BIRC-i ja OS-i alusel on esitatud joonistel 5 ja 6. Joonis 5. Progressioonivaba elulemus (üldpopulatsioon, andmebaasi lõppandmed seisuga 25. veebruar 2021) BICR-i järgi uuringus ASCENT

Riskiga patsientide arv Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0 TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0

)%( susoäneõt i-SFP Trodelvy TPC Tsenseeritud

Joonis 6. Üldine elulemus (üldine elulemus; andmebaasi lõppandmed seisuga 25. veebruar 2021) uuringus ASCENT

Riskiga patsientide arv Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0 TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0 Alarühma analüüs Alarühmade analüüsides olid PFS-i ja OS-i paranemised sakituzumabgovitekaaniga ravitud patsientide hulgas võrreldes TPC-ga ühtlased kõigis patsientide alamrühmades, olenemata vanusest, rassist, BRCA olekust, varasemate süsteemsete ravide arvust üldarvestuses (2 ja > 2, 2...3 ja > 3) ja metastaaside rühmas, varasemast ravist antratsükliini või PDL1-iga ning maksametastaasidest. Ajumetastaasid PFS-i ja OS-i uuriv analüüs eelnevalt ravitud ja stabiilsete ajumetastaasidega patsientidel näitas stratifitseeritud HR-i vastavalt 0,65 (n = 61; 95% CI: 0,35, 1,22) ja 0,87 (n = 61; 95% CI: 0,47; 1,63). PFS-i mediaan oli 2,8 kuud vrd 1,6 kuud; OS-i mediaan oli 6,8 kuud vrd 7,5 kuud, sakituzumabgovitekaaniga ravitud patsiendid vrd TPC.

Trop-2 ekspressioon Viidi läbi ka täiendavad alamrühma analüüsid, et hinnata efektiivsust kasvaja Trop-2 ekspressiooni taseme järgi, ja tulemused olid ühtlased kõigi kasutatud hindamismeetodite ulatuses. Madala Trop-2 ekspressiooniga patsientide seas, kasutades membraani H-skoori kvartiilide kaupa, oli sakituzumabgovitekaani eelis TPC ees ilmne nii PFS-is, (HR 0,64; 95% CI: 0,37; 1,11), kui ka OS-is, (HR 0,71; 95% CI: 0,42; 1,21).

HR-positiivne, HER2-negatiivne rinnavähk

Mitteopereeritav või metastaatiline HR-positiivne / HER2-negatiivne rinnavähk (TROPiCS-02)

Sakituzumabgovitekaani efektiivsust hinnati mitmekeskuselises, avatud, randomiseeritud uuringus TROPiCS-02 (IMMU-132-09), milles osales 543 patsienti, kellel oli mitteopereeritav paikselt kaugelearenenud või metastaatiline HR-positiivne, HER2-negatiivne (IHC 0, IHC 1+ või IHC 2+/ISH–) rinnavähk ja kelle ükskõik kui kaugelearenenud haigus oli progresseerunud pärast järgmist: CDK 4/6 inhibiitor, hormoonravi ja taksaan; metastaatilise haiguse korral olid patsiendid saanud vähemalt kaks varasemat keemiaravi (millest üks võis olla neoadjuvant- või adjuvantravi, kui haigus progresseerus või taastekkis 12 kuu jooksul pärast keemiaravi lõpetamist). Ainult luukude hõlmava haiguse, põletikulise soolehaiguse ja teadaoleva varasema soolesulgusega patsiendid, varasema

)%( susoäneõt i-SO Trodelvy TPC Tsenseeritud

ebastabiilse stenokardia või müokardiinfarkti või südame paispuudulikkuse või aktiivse B- või C-hepatiidiga patsiendid jäeti uuringust välja. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 rühmadesse, kellele manustati 10 mg/kg sakituzumabgovitekaani 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval intravenoosse infusioonina (n = 272) või TPC-d (n = 271). TPC-ks määras uurija enne randomiseerimist ühe ainsa ravimiga raviskeemi järgmistest: eribuliin (n = 130), vinorelbiin (n = 63), gemtsitabiin (n = 56) või kapetsitabiin (n = 22). Randomiseerimine stratifitseeriti metastaatilise haiguse eelmiste keemiaravi skeemide järgi (2 vs. 3– 4), siseelundite metastaaside (jah vs. ei) ja metastaatilise haiguse vähemalt 6-kuulise hormoonravi järgi (jah vs. ei).

Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli PFS, mis määrati BICR-i järgi RECIST v1.1 kohaselt. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid OS, ORR BICR-i järgi ja DOR BICR-i järgi.

Uuringu populatsiooni mediaanvanus oli 56 aastat (vahemik: 27…86 aastat) ning 26% patsientidest olid 65-aastased või vanemad. Peaaegu kõik patsiendid olid naissoost (99%). Enamik patsientidest olid valgenahalised (67%); 4% olid mustanahalised, 3% olid asiaadid ja 26% teadmata rassist. Patsientide varem saadud süsteemsete ravikuuride mediaanarv oli ükskõik kui kaugelearenenud haiguse puhul 7 (vahemik: 3 kuni 17) ja metastaatilise haiguse varasemate keemiaravi skeemide mediaanarv oli 3 (vahemik: 0 kuni 8). Ligikaudu 42% patsientidest olid saanud metastaatilise haiguse raviks 2 varasemat keemiaravi skeemi võrreldes 58%-ga patsientidest, kes olid saanud 3 kuni 4 varasemat keemiaravi skeemi. Enamik patsientidest oli saanud metastaastilise haiguse raviks ≥ 6 kuud hormoonravi (86%). Patsientide sooritusvõime staatus ECOG-i järgi oli 0 (44%) või 1 (56%). 95%-l patsientidest olid siseelundites metastaasid; 4,6%-l patsientidest olid stabiilsed, varem ravitud ajumetastaasid.

Sakituzumabgovitekaan parandas statistiliselt oluliselt PFS-i BICR-i järgi ja OS-i TPC-ga. PFS-i BICR-i järgi ja OS-i paranemine oli eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades üldiselt ühesugune. Efektiivsuse tulemusnäitajad on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Efektiivsuse tulemusnäitajad – eelmääratletud lõppanalüüs (TROPiCS-02)

Progressioonivaba elulemus BICR-i järgi1 Juhtumite arv (%) 170 (62,5%) 159 (58,7%) Mediaanne PFS kuudes (95% CI) 5,5 (4,2; 7,0) 4,0 (3,1; 4,4) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,661 (0,529; 0,826) p-väärtus2 0,0003 PFS-i sagedus 12 kuu pärast, % 21,3 (15,2; 28,1) 7,1 (2,8; 13,9) (95% CI) Üldine elulemus3 Juhtumite arv (%) 191 (70,2%) 199 (73,4%) Mediaanne OS kuudes (95% CI) 14,4 (13,0; 15,7) 11,2 (10,1; 12,7) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,789 (0,646; 0,964) p-väärtus2 0,0200 Objektiivne ravivastuse esinemissagedus BICR3-i järgi Ravivastusega osalejate arv (%) 57 (21,0%) 38 (14,0%) Šansside suhe (95% CI) 1,625 (1,034; 2,555) p-väärtus 0,0348 1 PFS on määratletud kui aeg randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse progresseerumise esimese radioloogilise kinnituse kuupäevani või surmani ükskõik mis põhjusel, olenevalt sellest, mis tuleb esimesena (andmed seisuga 3. jaanuar 2022). 2 Stratifitseeritud logaritmiline astaktest, mida kohandati stratifitseerimistegurite osas: metastaatilise haiguse varasemate keemiaravide arv (2 vs. 3...4), siseelundite metastaasid (jah vs.ei) ja metastaatilise haiguse hormoonravi vähemalt 6 kuud (jah vs. ei). 3 Põhineb OS-i teisel vaheanalüüsil (seisuga 1. juuli 2022). BICR = pimendatud sõltumatu keskne läbivaatamine; CI = usaldusvahemik

Uuendatud efektiivsusanalüüsi tulemused järelkontrolli mediaanse kestusega 12,8 kuud (andmed seisuga 1. detsembril 2022) olid kooskõlas eelmääratletud lõppanalüüsiga. Mediaanne PFS BICR-i järgi oli sakituzumabgovitekaani ja TPC-ga ravitud patsientidel vastavalt 5,5 kuud vs. 4,4 kuud (HR 0,65 95% CI: 0,53; 0,81). Mediaanne OS oli vastavalt 14,5 kuud vs. 11,2 kuud (HR 0,79; 95% CI: 0,65; 0,95). Kaplani-Meieri kõverad uuendatud PFS-i kohta BIRC-i ja OS-i järgi on esitatud joonistel 7 ja 8. Joonis 7. Progressioonivaba elulemus BICR-i järgi (andmed seisuga 1. detsember 2022 uuringus TROPiCS-02)

Trodelvy TPC Tsenseeritud

Riskiga patsientide arv Trodelvy TPC Joonis 8. Üldine elulemus (andmed seisuga 1. detsember 2022) uuringus TROPiCS-02

)%( susoäneõt esumelule abavinooissergorP Trodelvy TPC Tsenseeritud Riskiga patsientide arv Trodelvy TPC )%( susoäneõt esumelule esidlÜ

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sakituzumabgovitekaaniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sakituzumabgovitekaani ja SN-38 seerumi farmakokineetikat hinnati metastaatilise rinnavähiga (metastatic breast cancer, mBC) patsientidel, kes said sakituzumabgovitekaani annuses 10 mg/kg monoteraapiana või kombinatsioonis pembrolizumabiga. Sakituzumabgovitekaani ja vaba SN-38 farmakokineetilised omadused manustatuna monoteraapiana või kombinatsioonis pembrolizumabiga on esitatud tabelis 8.

Pembrolizumabi samaaegsel manustamisel ei olnud mõju sakituzumabgovitekaani ega SN-38 farmakokineetikale.

Tabel 8. Sakituzumabgovitekaani ja vaba SN-38 keskmiste FK parameetrite (CV%) kokkuvõte

C [ng/ml] 258 378 (17%) 97 (41%) max AUC [ng*h/ml] 12 285 980 (19%) 3120 (62%) 0-168 * Hinnangulised parameetrid populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal Cmax: maksimaalne seerumikontsentratsioon 0…168 tundi pärast esimest annust AUC0-168: seerumikontsentratsiooni kõvera alune pindala 168 tunni vältel pärast esimest annust Jaotumine Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal oli sakituzumabgovitekaani hinnanguline jaotusruumala manustatuna monoteraapiana või kombinatsioonis pembrolizumabiga püsikontsentratsioonil 4,79 l. Biotransformatsioon

Sakituzumabgovitekaaniga ei ole ainevahetusuuringuid läbi viidud. SN-38 (sakituzumabgovitekaani väike molekuliosa) metaboliseeritakse UGT1A1 vahendusel.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüside põhjal oli sakituzumabgovitekaani ja vaba SN-38 mediaanne eritumise poolväärtusaeg (t ) vastavalt 170 ja 21,4 tundi patsientidel, kes said sakituzumabgovitekaani manustatuna monoteraapiana või kombinatsioonis pembrolizumabiga. Sakituzumabgovitekaani hinnanguline mediaanne (%CV) kliirens on 0,129 l/h (21%). Patsientide erirühmad

Sakituzumabgovitekaaniga ravitud patsientide farmakokineetilised analüüsid ei näidanud vanuse, rassi ja kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse mõju sakituzumabgovitekaani farmakokineetikale.

Neerufunktsiooni kahjustus Eritumine neerude kaudu osaleb teadaolevat vähesel määral sakituzumabgovitekaani väikese molekuliosa SN-38 väljutamises. Puuduvad andmed sakituzumabgovitekaani farmakokineetika kohta patsientidel, kellel on raske neerufunktsiooni kahjustus või lõppfaasi neeruhaigus (CrCl < 15 ml/min).

Maksafunktsiooni kahjustus Sakituzumabgovitekaani ekspositsioon patsientidel, kellel on kerge maksafunktsiooni kahjustus (bilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN või bilirubiin > 1,0 kuni ≤ 1,5 ULN ja ASAT ükskõik mis tasemel), oli sarnane ekspositsiooniga patsientidel, kellel oli normaalne maksafunktsioon (bilirubiin ja ASAT ≤ ULN). Sakituzumabgovitekaani ja vaba SN-38 ekspositsiooni kohta patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske maksafunktsiooni kahjustus, on andmed piiratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

SN-38 oli Hiina hamstri munasarjades läbi viidud in vitro imetajarakkude mikrotuumade katses klastogeenne ja in vitro bakteriaalses pöördmutatsiooni (Amesi) katses mittemutageenne. Korduvtoksilisuse uuringus Jaava makaakidel andis sakituzumabgovitekaani intravenoosne manustamine tulemuseks endomeetriumi atroofia, emaka verejooksu, munasarja suurenenud follikulaarse atreesia ning tupe epiteelirakkude atroofia annustes ≥ 60 mg/kg (1,9-kordne inimestele soovitatav annus 10 mg/kg lähtuvalt kehamassi allomeetrilisest kaalumisest).

Mittekliinilised andmed uudse abiaine MES-i kohta ei näidanud tavapärase korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringutes erilist ohtu inimestele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

2-(N-morfolino)etaansulfoonhape (MES) Polüsorbaat 80 (E433) Trehaloosdihüdraat

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada infusioonilahuse valmistamiseks. Kui lahjendatud lahust sisaldavat infusioonikotti ei kasutata kohe, võib seda hoida külmkapis (2 °C kuni 8 °C) kuni 24 tundi valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

200 mg sakituzumabgovitekaani sisaldav I tüüpi värvitust läbipaistvast klaasist 50 ml viaal elastomeerse butüülkummist punnkorgiga, mis on suletud alumiiniumist eemaldatava kattega. Igas pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Trodelvy on tsütotoksiline ravimpreparaat. Selle käsitsemisel ja hävitamisel tuleb järgida vastavaid erinõudeid.

Manustamiskõlblikuks muutmine

• Arvutage vajalik Trodelvy annus (mg) lähtuvalt patsiendi kehakaalust.
• Viige steriilse süstla abil igasse viaali aeglaselt 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Saadud lahuse kontsentratsioon on 10 mg/ml.
• Keerutage viaale õrnalt käte vahel ja laske kuni 15 minutit lahustuda. Ärge raputage. Ravimit tuleb enne manustamist visuaalselt üle kontrollida nähtavate osakeste ning värvusemuutuste osas. Lahus peab olema ilma nähtavate osakesteta, läbipaistev ja kollane. Ärge kasutage manustamiskõlblikuks muudetud lahust, kui see on hägune või muutunud värvusega.
• Kasutage seda kohe lahjendatud infusioonilahuse valmistamiseks.

Lahjendamine

• Arvutage manustamiskõlblikuks muudetud lahuse vajaminev maht, et saada patsiendi kehakaalule vastav annus.
• Määrake infusioonilahuse lõppmaht, et manustada sakituzumabgovitekaani sobiv annus kontsentratsioonivahemikus 1,1 mg/ml kuni 3,4 mg/ml.
• Tõmmake lõplikust infusioonikotist välja ja visake ära naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse kogus, mis on võrdne manustamiskõlblikuks muudetud lahuse vajamineva mahuga.
• Tõmmake viaali(de)st süstlasse vajalik kogus manustamiskõlblikuks muudetud lahust. Hävitage ära viaali(desse) jäänud kasutamata osa.
• Vahutamise vähendamiseks viige vajaminev maht manustamiskõlblikuks muudetud lahust aeglaselt polüvinüülkloriidist, polüolefiinist (polüpropüleen ja/või polüetüleen) või etüleenvinüülatsetaadist infusioonikotti. Ärge raputage kotti.
• Vajadusel kohandage infusioonikoti mahtu naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et saavutada kontsentratsioon 1,1 mg/ml kuni 3,4 mg/ml. Kasutada tohib vaid naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kuna manustamiskõlblikuks muudetud ravimi stabiilsust ei ole muude infusioonilahustega uuritud.
• Kui lahjendatud lahust sisaldavat infusioonikotti ei kasutata kohe, võib seda hoida külmkapis (2 °C kuni 8 °C) kuni 24 tundi valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda. Pärast külmkapist võtmist manustage lahjendatud lahus 8 tunni jooksul (k.a infusiooniaeg) toatemperatuuril kuni 25 °C.

Manustamine

• Manustage Trodelvy’t intravenoosse infusioonina. Kaitske infusioonikotti valguse eest. Infusioonikott peab olema patsiendile manustamise ajal valguse eest kaitstud kuni annustamise lõpuni. Infusioonivoolikuid ei ole vaja katta, samuti ei ole vaja kasutada infusiooni ajal valgustõkkega voolikuid.
• Kasutada võib infusioonipumpa.
• Ärge segage Trodelvy’t teiste ravimitega ega segage neid infusiooni hulka.
• Manustamise lõpetamisel loputage infusioonisüsteemi 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1592/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. november 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. juuli 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

BSP Pharmaceuticals S.p.A. Via Appia km 65,561 04013 Latina Scalo (LT) Itaalia

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business and Technology Park Carrigtohill Co. Cork, T45 DP77 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskava ja mis tahes järgmiste ajakohastatud riskijuhtimiskavade kohaselt.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trodelvy 200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber sakituzumabgovitekaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pulbriviaal sisaldab 200 mg sakituzumabgovitekaani. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 10 mg sakituzumabgovitekaani.

3. ABIAINED

Abiained: 2-(N-morfolino)etaansulfoonhape (MES), polüsorbaat 80, trehaloosdihüdraat.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1592/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Trodelvy 200 mg kontsentraadi pulber sakituzumabgovitekaan IV pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

200 mg 10 mg/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. MUU

Tsütotoksiline