Tizanidine-Teva - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Tizanidine-Teva, 2 mg tabletid
Tizanidine-Teva, 4 mg tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tizanidine-Teva, 2 mg: Üks tablett sisaldab 2 mg tisanidiini (vesinikkloriidina).
Tizanidine-Teva, 4 mg: Üks tablett sisaldab 4 mg tisanidiini (vesinikkloriidina).
INN. Tizanidinum

Abiained:
Tizanidine-Teva, 2 mg: Üks tablett sisaldab 57,910 mg laktoosi, veevaba.
Tizanidine-Teva, 4 mg: Üks tablett sisaldab 115,82 mg laktoosi, veevaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Tablett.

Tizanidine-Teva, 2 mg: Valged kuni valkjad, kaksikkumerad, ümmargused tabletid läbimõõduga
6 mm, mille ühele küljele on reljeefselt kirjutatud ,,T2" ja mille teisel küljel on poolitusjoon.
Tizanidine-Teva, 4 mg: Valged kuni valkjad, kaksikkumerad, ümmargused tabletid läbimõõduga
9 mm, mille ühele küljele on reljeefselt kirjutatud ,,T4" ja mille teisel küljel on poolitusjooned, mis
jagavad tableti neljaks osaks.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti
võrdseteks annusteks jagamiseks.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Sclerosis multiplex"ist, seljaaju kahjustusest või haigusest põhjustatud spastilisuse ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Suukaudne.

Tisanidiini toime spastilisusele on maksimaalne 2...3 tundi pärast manustamist ja selle toimeaeg on
suhteliselt lühike. Manustamise aega ja sagedust tuleks seetõttu kohandada vastavalt individuaalsetele
vajadustele ­ sõltuvalt patsiendi vajadustest tuleb tisanidiini manustada võrdseteks annusteks jagatuna
kuni 3...4 korda ööpäevas. Erinevate patsientide ravivastus võib olla väga erinev ja seetõttu tuleb
annust ettevaatlikult tiitrida. Tuleb hoolitseda selle eest, et ei ületataks annuseid, mis annavad soovitud
ravitoime.

Tavaliselt on algannuseks 2 mg, mida hiljem 2 mg võrra suurendatakse, mitte vähem kui
poolenädalaste intervallidega. Üldiselt saavutatakse optimaalne ravivastus ööpäevase annuse juures 12
... 24 mg, manustatuna 3 ... 4 võrdseks annuseks jagatult. Ühekordne annus ei tohiks ületada 12 mg.
Ööpäevane koguannus ei tohi ületada 36 mg.

Kõrvaltoimed (vt lõik 4.8) võivad tekkida ka raviannuste manustamisel, kuid neid saab vähendada
annuse aeglase tiitrimisega, nii et valdavale enamusele patsientidest ei ole need ravi takistavateks
teguriteks.

Ravi katkestamine
Kui ravi on vajalik katkestada, eelkõige patsientidel, kes on pikka aega saanud ravimi suuri annuseid,
tuleb annuseid vähendada aeglaselt (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid
Kogemus eakatel on piiratud ja tisanidiini kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist
tulenev kasu kaalub selgelt üle raviga seotud riskid. Farmakokineetilistest andmetest nähtub, et eakatel
võib neerukliirens olla kuni kolm korda madalam.

Lapsed ja noorukid
Alla 18-aastastel patsientidel on tisanidiini kasutamise kogemus piiratud. Sellel vanusegrupil ei ole
tisanidiini soovitatav kasutada.

Neerukahjustusega patsiendid
Neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 25 ml/min) patsientidel tuleb ravi alustada annusega 2 mg
1 kord ööpäevas, mida seejärel aeglaselt suurendatakse, kuni saavutatakse toimiv annus. Lähtudes
ravimi talutavusest ja efektiivsusest ei tohi annust suurendada rohkem kui 2 mg inkrementidega. Enne
ravimi manustamissageduse tõstmist on soovitatav aeglaselt suurendada üks kord ööpäevas
manustatavat annust. Nendel patsientidel tuleb jälgida ka neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid
Märkimisväärse maksakahjustusega patsientidele on tisanidiin vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid, kuna tisanidiin metaboliseerub suurel määral
maksas.
Samaaegne kasutamine koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiini või
tsiprofloksatsiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Ülitundlikkus tisanidiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsütokroom P450 (CYP) inhibiitorid
Tisanidiini samaaegne kasutamine koos CYP1A2 inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõigud 4.3 ja
4.5).

Hüpotensioon
Hüpotensioon võib tekkida nii tisanidiinravi jooksul (vt lõik 4.8) kui ka koostoimete tõttu CYP1A2
inhibiitoritega ja/või antihüpertensiivsete ainetega (vt lõik 4.5). Täheldatud on ka raskeid
hüpotensiooni ilminguid, nagu teadvuse kadu ja vereringe kollaps.

Võõrutussündroom
Kui ravimit on kasutatud pikka aega ja/või suurtes ööpäevastes annustes ja/või koos
antihüpertensiivsete ravimitega, on tisanidiinravi järsul lõpetamisel täheldatud tagasilöögi
hüpertensiooni ja tahhükardiat. Äärmuslikel juhtudel võib tagasilöögi hüpertensioon viia
tserebrovaskulaarsete atakkideni. Tisanidiinravi ei tohi katkestada järsult, vaid järk-järgult (vt lõigud
4.2, 4.5 ja 4.8).

Kasutamine neerukahjustuse korral
Neerukahjustusega patsiendid võivad vajada väiksemaid annuseid ja seetõttu tuleb tisanidiini
kasutamisel nendel patsientidel rakendada ettevaatust (vt lõik 4.2).

Kardiovaskulaarsed, maksa- ja neerufunktsiooni häired
Kardiovaskulaarsete häirete, südamepärgarteritõve või neeru- või maksakahjustusega patsientide
puhul on vajalik ettevaatus. Tisanidiinravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida patsientide kliinilis-
laboratoorseid parameetreid ja EKG-d.

Maksafunktsiooni häired
Tisanidiini kasutamisega seoses on teatatud maksa düsfunktsioonist. Enne ravi alustamist on
soovitatav kontrollida kõigi patsientide maksafunktsiooni, et teha kindlaks ravieelne seisund ja
välistada olemasoleva maksahaiguse või märkimisväärselt kahjustatud maksafunktsiooni võimalus.
Maksafunktsiooni teste tuleb seejärel esimese nelja ravikuu jooksul jälgida igakuiselt kõigil
patsientidel ning eriti patsientidel, kellel tekivad sümptomid, mis viitavad maksafunktsiooni häiretele,
nagu seletamatu põhjusega iiveldus, isutus või väsimus. Tisanidiinravi tuleb lõpetada, kui plasma
SGTP (glutamaat-püruvaadi transaminaasi) ja/või SGOT (glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaasi)
tasemed on püsivalt enam kui kolm korda suuremad kui normi ülemine piir. Tisanidiinravi tuleb
lõpetada, kui patsiendil tekivad hepatiidi sümptomid või ikterus.

See ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lapp´i
laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

CYP inhibiitorid
Teadaolevalt CYP1A2 aktiivsust pärssivate ravimite samaaegne manustamine võib suurendada
tisanidiini plasmakontsentratsioone (vt lõik 5.2). Tisanidiini samaaegne kasutamine koos
fluvoksamiini või tsiprofloksatsiiniga (mõlemad CYP1A2 inhibiitorid inimesel) on vastunäidustatud
(vt lõik 4.3), kuna see viis tisanidiini AUC vastavalt 33- kuni 10-kordse tõusuni. Kliiniliselt oluline ja
pikaajaline hüpotensioon võib põhjustada unisust, pearinglust ja psühhomotoorse võimekuse langust
(vt lõik 4.4). Tisanidiini ei ole soovitatav samaaegselt manustada koos teiste CYP1A2 inhibiitoritega
nagu mõned antiarütmikumid (amiodaroon, meksiletiin, propafenoon), tsimetidiin, mõned
fluorokinoloonid (enoksatsiin, pefloksatsiin, norfloksatsiin), rofekoksiib, suukaudsed kontratseptiivid
ja tiklopidiin (vt lõik 4.4).

Ettevaatust tuleb rakendada tisanidiini määramisel koos ainetega, mis teadaolevalt pikendavad QT-
intervalli. Soovitav on patsiendi EKG-d jälgida.

Antihüpertensiivsed ravimid
Kuna tisanidiin võib indutseerida hüpotensiooni, võib see tugevdada antihüpertensiivsete ravimite sh
diureetikumide toimet ja seetõttu tuleb rakendada ettevaatust patsientide puhul, kes saavad vererõhku
langetavaid ravimeid. Ettevaatust tuleb rakendada ka tisanidiini kasutamisel samaaegselt koos -
adrenoretseptoreid blokeerivate ainete või digoksiiniga, kuna see kombinatsioon võib süvendada
hüpotensiooni või bradükardiat. Mõnedel patsientidel on tisanidiini kasutamise järsul lõpetamisel
täheldatud tagasilöögi hüpertensiooni ja tahhükardiat, kui samaaegselt kasutati ka antihüpertensiivseid
ravimeid. Äärmuslikel juhtudel võib tagasilöögi hüpertensioon viia tserebrovaskulaarse atakini (vt
lõigud 4.4 ja 4.8).

Pärast ühekordset ja mitmekordset tisanidiini manustamist tehtud farmakokineetiliste uuringute
andmetest nähtub, et tisanidiini kliirens vähenes ligikaudu 50% võrra naistel, kes kasutasid
samaaegselt ka suukaudseid kontratseptiive. Kuigi suukaudsete kontratseptiivide ja tisanidiini
vaheliste võimalike koostoimete kohta ei ole spetsiifilist farmakokineetika uuringut läbi viidud, tuleb
tisanidiini määramisel patsientidele, kes kasutavad suukaudselt manustatavaid rasestumisvastaseid
tablette arvestada kliinilise vastuse ja/või kõrvaltoimete ilmnemise võimalusega ka tisanidiini
väiksemate annuste korral. Kliinilistes uuringutes ei ole kliiniliselt olulistest koostoimetest teatatud.

Alkohol või kesknärvisüsteemi toimivad ravimid võivad tugevdada tisanidiini uinutavat toimet.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Loomkatsed ei viidanud teratogeensetele toimetele loomadel. Kuna rasedatel naistel ei ole kontrollitud
uuringuid läbi viidud, tohib seda ravimit raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui kasu kaalub selgelt
üles ohud.

Imetamine
Kuigi loomadel eritub tisanidiin emapiima ainult väikeses koguses, ei tohiks last imetavad emad seda
ravimit kasutada.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Tizanidine-Teva omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele:
patsiente, kellel ravi ajal esineb unisus või pearinglus, tuleb hoiatada, et nad väldiksid tegevusi, mis
nõuavad kõrgendatud tähelepanu.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on allpool loetletud vastavalt organsüsteemide klassifikatsioonile järgmiste
esinemissagedustega:
Väga sage ( 1/10)
Sage ( 1/100 kuni < 1/10)
Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni 1/100)
Harv ( 1/10000 kuni 1/1000)
Väga harv, sh üksikjuhud (< 1/10000)
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Südame häired
Sage:
bradükardia, tahhükardia (vt lõigud 4.4 ja 4.5)
Teadmata:
Turustamisjärgsete uuringute käigus on täheldatud QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.9)

Närvisüsteemi häired
Sage: unisus**,
väsimus**,
pearinglus**
Harv: unehäired,
unetus
Teadmata: peavalu,
ataksia

Silma kahjustused
Teadmata: akommodatsioonihäired

Seedetrakti häired
Sage:
suukuivus**, iiveldus**, seedetrakti häired**

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv:
allergilised reaktsioonid (nt sügelus ja lööve)

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused
Harv:
lihasnõrkus

Vaskulaarsed häired
Sage:
vererõhu langus**, tagasilöögi hüpertensioon (vt lõigud 4.4 ja 4.5)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Teadmata: isupuudus

Maksa ja sapiteede häired
Harv:
seerumi maksa transaminaaside aktiivsuse tõus
Väga harv: hepatiit,
maksapuudulikkus

Psühhiaatrilised häired
Harv:
hallutsinatsioonid*
Teadmata: ärevushäired
* Hallutsinatsioonid on iseenesest mööduvad ning puuduvad tõendid psühhoosi tekkimise kohta.
Hallutsinatsioone on reeglina täheldatud patsientidel, kes kasutavad potentsiaalselt hallutsinogeenseid
ravimeid, nt antidepressante.
** Kui tisanidiini annust suurendatakse aeglase tiitrimise teel, ei ole need toimed tavaliselt nii rasked,
et vajaksid ravi katkestamist.

4.9 Üleannustamine

Kliiniline kogemus on piiratud. Ühel juhul võttis täiskasvanu sisse 400 mg tisanidiini ­ paranemine
toimus komplikatsioonideta. Sellele patsiendile manustati mannitooli ja furosemiidi.

Sümptomid
Iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, bradükardia, QT-intervalli pikenemine, pearinglus, mioos,
respiratoorne distress, kooma, rahutus, unisus.

Ravi
Näidustatud on üldised toetavad meetmed ja imendumata ravimit tuleks üritada seedetraktist
eemaldada, kasutades maoloputust või suurte aktiivsöe annuste korduvat manustamist. Patsient peab
olema hästi hüdreeritud. Edaspidine ravi on sümptomaatiline.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised tsentraalse toimega müorelaksandid
ATC-kood:

M03BX02

Tisanidiin on tsentraalse toimega skeletilihaste lõõgastaja. Selle peamiseks toimekohaks on seljaaju ja
tõendid viitavad sellele, et stimuleerides presünaptilisi alfa2-retseptoreid, inhibeerib see eksitatoorsete
aminohapete vabanemist, mis stimuleerivad N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptoreid. Sellega
pärsitakse postsünaptilist signaali edastamist seljaaju neuronitevahelisel tasemel, mis on vastutav
ülemäärase lihastoonuse eest, ja vähendatakse seega lihastoonust. Tisanidiinil ei ole otsest toimet
skeletilihastele, neuromuskulaarsele ülekandele ega seljaaju monosünaptilistele refleksidele. Lisaks
lihaseid lõõgastavale toimele on tisanidiinil ka mõõdukas tsentraalne valuvaigistav toime.

Inimestel vähendab tisanidiin patoloogiliselt suurenenud lihastoonust, sh resistentsust passiivsetele
liigutustele ja leevendab valulikke spasme ja kloonust.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Tisanidiin imendub kiiresti, maksimaalne plsmakontsentratsioon saabub ligikaudu 1 tunni jooksul
pärast manustamist.

Jaotumine
Tisanidiin seondub plasmavalkudega ainult 30% ulatuses ja loomkatsetes leiti, et see läbib hõlpsasti ka
hematoentsefaalbarjääri. Pärase veenisisest manustamist on keskmine tasakaaluseisundi jaotusruumala
(VSS) 2,6 l/kg.

Metabolism

Kuigi tisanidiin imendub hästi, jõuab vereplasmasse esmase maksapassaazi tõttu ainult 34%
intravenoosselt manustatud annusest. Tisanidiin metaboliseerub maksas kiirelt ja ulatuslikult. In vitro
metaboliseerub tisanidiin peamiselt tsütokroom P450 1A2 kaudu.

Eliminatsioon
Metaboliidid on inaktiivsed ja need eritatakse peamiselt neerude kaudu (ligikaudu 70% manustatud
annusest). Pärast ühekordse 5 mg annuse manustamist eritub ligikaudu 53% lähteravimist muutumatul
kujul neerude kaudu ja pärast 4 mg manustamist kolm korda ööpäevas eritub selliselt 66%. Tisanidiini
plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg patsientidel on 2...4 tundi.

Lineaarsus
Annusevahemikus 4 kuni 20 mg on tisanidiini farmakokineetika lineaarne. Kuna farmakokineetilised
parameetrid (Cmax ja AUC) varieeruvad ühe inimese piires vähesel määral, võimaldab see
usaldusväärselt ennustada ka plasmatasemeid pärast suukaudset manustamist.

Patsientide erirühmadele iseloomulikud tunnused
Sugu ei mõjuta tisanidiini farmakokineetilisi parameetreid.

Neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 25 ml/min) patsientidel olid keskmised maksimaalsed
plasmatasemed kaks korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel ja terminaalne poolväärtusaeg oli
pikenenud kuni ligikaudu 14 tunnini, mis viis palju suuremate (keskmiselt ligikaudu 6 korda) AUC
väärtusteni (vt lõik 4.4).

Toidu mõju
Samaaegne söömine ei oma kliiniliselt olulist mõju tisanidiini tablettide farmakokineetilisele profiilile.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Akuutne toksilisus
Tisanidiini akuutne toksilisus on vähene. Loomadel täheldati üleannustamise nähtusid pärast
ühekordset annust 40 mg/kg ja neid seostati ravimi farmakoloogilise toimega.

Korduva annuse toksilisus
Tisanidiini toksilised toimed on seotud selle farmakoloogilise toimega. Subkroonilise ja kroonilise
toksilisuse uuringutes ravimi manustamisel närilistele annustes 24 ja 40 mg/kg ööpäevas põhjustas 2-
agonistlik toime kesknärvisüsteemi stimulatsiooni, nt motoorset rahutust, agressiivsust, treemorit ja
krampe.

Tsentraalselt vahendatud lihaste lõõgastamisega seotud nähtusid, nt sedatsiooni ja ataksiat täheldati
sagedamini väiksemate suukaudsete annustega subkroonilise ja kroonilise toksilisuse uuringutes
koertel. Selliseid ravimi müotonolüütilise aktiivsusega seotud nähtusid täheldati 13 nädalat kestnud
uuringus koertel, kus kasutati annuseid 1...4 mg/kg ööpäevas ning 52 nädalat kestnud uuringus koertel
annusega 1,5 mg/kg ööpäevas.

Kroonilise toksilisuse uuringutes koertel annustega 1,0 mg/kg ööpäevas ja rohkem täheldati QT-
intervalli pikenemist ja bradükardiat.

Rottidel läbiviidud kroonilise toksilisuse uuringutes täheldati võrkkesta atroofiat ja sarvkesta
läbipaistvuse vähenemist. Annus, mille juures mingeid kõrvaltoimeid ei täheldatud oli rotil alla
1 mg/kg ööpäevas.

Mitmes toksilisuse uuringus esines suuremate annuste kasutamisel maksa transaminaaside aktiivsuse
mõningast suurenemist. See leid ei olnud seostatav maksa histopatoloogiliste muutustega.

Mutageensus
Nii arvukates in vitro kui ka in vivo uuringutes ei täheldatud tisanidiinil mutageenseid omadusi.

Kartsinogeensus
Kahes pikaajalises dieetuuringus hiirtel (78 nädalat) ja rottidel (104 nädalat) ei täheldatud mingeid
tõendeid kartsinogeensuse kohta, kui ravimit manustati rottidele annuses kuni 9 mg/kg ööpäevas ja
hiirtele kuni 16 mg/kg ööpäevas. Nende annuste juures, mis vastavad maksimaalselt talutavatele
annustele, ei täheldatud mingeid raviga seostatavaid neoplastilisi ega preneoplastilisi patoloogiaid,
põhinedes kasvukiiruse pidurdumisele.

Reproduktsioonitoksilisus
Annuste juures kuni 30 mg/kg ööpäevas ei täheldatud tiinetel rottidel ja küülikutel mingeid
embrüotoksilisi või teratogeenseid toimeid. Sellele vaatamata olid annused 10...100 mg/kg ööpäevas
toksilised tiinetele emasloomadele ning põhjustasid loote arengu aeglustumise, mida näitas loote kaalu
vähenemine ning skeleti luustumise pidurdumine.

Kui emastele rottidele manustati ravimit enne viljastamist ning laktatsiooniperioodil või alates tiinuse
lõppfaasist kuni poegade võõrutamiseni, täheldati annusest sõltuvat (10 ja 30 mg/kg ööpäevas)
gestatsiooniaja pikenemist ning raskendatud sünnitegevust, mis viis järglaste suremuse suurenemise ja
hilinenud arenguni. Need toimed on seotud tisanidiini farmakoloogiliste omadustega. Annuse 3 mg/kg
ööpäevas kasutamisel ei täheldatud mingeid arenguhäireid, kuigi emasloomadel põhjustas see annus
sedatsiooni.

On teada, et tisanidiin ja/või selle metaboliidid erituvad näriliste rinnapiima.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Laktoos, veevaba
Mikrokristalne tselluloos
Räni, kolloidne veevaba
Steariinhape

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiinium blisterpakend.
Tizanidine-Teva, 2 mg: 15, 20, 30, 50, 100, 120 tabletti blisterpakendis ja 500 (10x50) tabletti
haiglapakendis.
Tizanidine-Teva, 4 mg: 20, 30, 50, 100, 120, 200 tabletti blisterpakendis ja 500 (10x50) tabletti
haiglapakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Teva Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht
Holland


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

Tizanidine-Teva, 2 mg: 564607
Tizanidine-Teva, 4 mg: 564507


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

26.10.2007


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2007