Fasturtec - Fasturtec toote info LISA I

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fasturtec 1,5 mg/ml pulber ja lahusti infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pärast rekonstitueerimist sisaldab 1 ml Fasturtec’i kontsentraati 1,5 mg rasburikaasi.

Fasturtec on rekombinantne uraat-oksüdaas ensüüm, mida toodetakse geneetiliselt modifitseeritud

Saccharomyces cerevisiae tüvest. Rasburikaas on tetrameerne valk identsete alaühikutega, mille

molekulmass on ligikaudu 34 kDa.

1 mg vastab 18,2 EAÜ*

*EAÜ - Üks ensüümi aktiivsuse ühik (EAÜ) vastab ensüümi aktiivsusele, mis konverteerib 1 μmol

kusihapet ühe minuti jooksul allantoiiniks järgmistel tingimustel: +30 °C ± 1 °C TEA puhvri pH 8,9.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber ja lahusti infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Pulber on ühes tükis või pudenenud valgeteks või valkjateks terakesteks.

Lahusti on värvitu läbipaistev lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperurikeemia ravi ja profülaktika ägeda neerupuudulikkuse vältimiseks pahaloomulise

hematoloogilise patoloogiaga patsientidel, kellel esineb kõrge aktiivsusega kasvajaline protsess ning

tuumori kiire lüüsi või kahanemise risk kemoteraapia alguses.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fasturtec’i tuleb manustada ainult arsti järelvalve all, kes on saanud väljaõppe pahaloomuliste

hematoloogiliste patoloogiate kemoteraapia alal.

Fasturtec’i võib kasutada ainult vahetult enne kemoteraapia alustamist ning selle algfaasis, sest

praeguseks ei ole piisavalt andmeid korduva ravikuuri soovitamiseks.

Fasturtec’i soovituslik annus on 0,20 mg/kg/päevas. Fasturtec’i manustatakse üks kord päevas

30 minutit kestva intravenoosse infusioonina 50 ml-s naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses (vt lõik

6.6).

Fasturtec’i ravikuuri pikkus võib olla kuni 7 päeva, täpne kestus baseerub plasma kusihappe sisalduse

adekvaatsel jälgimisel ning kliinilisel hinnangul.

Rasburikaasi manustamine ei nõua muutusi tsütoreduktiivse kemoteraapia ravi alguse ajastamises või

skeemis.

Rasburikaasi lahust tuleb manustada 30 minutilise intravenoosse infusioonina. Rasburikaasi lahuse

infundeerimiseks tuleb kasutada teist infusioonisüsteemi kui kemoterapeutikumi jaoks, et vältida

ravimite võimalikku sobimatust. Kui eraldi infusioonisüsteeme ei ole võimalik kasutada, tuleb

infusioonisüsteem kahe ravimi kemoterapeutikumi ja rasburikaasi manustamise vahel füsioloogilise

lahusega läbi loputada. Kasutamisjuhist vt lõik 6.6.

Kuna rasburikaas võib in vitro kusihapet lagundada, on plasmast kusihappe määramise analüüside

käsitsemisel vajalik eriline ettevaatus, vt lõik 6.6.

Lisainfo patsientide erirühmade osas

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid: annuse kohandamine pole vajalik.

Pediaatrilised patsiendid: kuna annustamise kohandamine pole vajalik, on soovitatav annus

0,20 mg/kg/päevas.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus ravimi toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes.

G6PD vaegus ja teised raku ainevahetushäired, mis teadaolevalt tekitavad hemolüütilist aneemiat.

Kusihappe konverteerumisel allantoiiniks tekib kõrvalproduktina vesinikperoksiid. Et vältida

vesinikperoksiidist tekkida võivat hemolüütilist aneemiat, on rasburikaas selliste häiretega

patsientidele vastunäidustatud.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasburikaasi nagu teistegi valkude korral, on inimestel võimalus allergiliste reaktsioonide tekkeks.

Kliinilised kogemused Fasturtec’iga näitavad, et patsiente tuleb allergilist tüüpi kõrvaltoimete, eriti

tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide, sh anafülaksia, tekkimise suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Sellisel juhul tuleb ravi kohe ja alatiseks lõpetada ning alustada sobiva raviga.

Ettevaatlik tuleb olla patsientide korral, kellel on anamneesis atoopiline allergia..

Praeguseks ei ole piisavalt andmeid korduvalt ravitud patsientide kohta, et soovitada mitmekordseid

ravikuure. Rasburikaasiga ravitud patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on leitud rasburikaasi vastaseid

antikehasid.

Fasturtec’i saanud patsientidel on esinenud methemoglobineemiat. Kui patsiendil on tekkinud

methemoglobineemia, tuleb ravi otsekohe ja alatiseks lõpetada ning rakendada vajalikke meetmeid (vt

lõik 4.8).

Fasturtec’i saanud patsientidel on esinenud hemolüüsi. Sellisel juhul tuleb ravi otsekohe ja alatiseks

lõpetada ning rakendada vajalikke meetmeid (vt lõik 4.8).

Fasturtec’i manustamine alandab kusihappe sisalduse alla normaalse taseme ja selle mehhanismiga

vähendab neerupuudulikkuse tekke võimalust hüperurikeemia tagajärjel kusihappe kristallide

väljasadestumisest neerutuubulitesse. Tuumori lüüs võib põhjustada ka hüperfosfateemiat,

hüperkaleemiat ja hüpokaltseemiat. Fasturtec ei ole otseselt nende hälvete vastane ravim. Seetõttu

tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

Müeloproliferatiivsete häirete puhul ei ole Fasturtec’i toimet hüperurikeemiaga patsientidel uuritud.

Puuduvad andmed, mille alusel võiks soovitada Fasturtec’i ja allopurinooli järjestikust kasutamist.

Et Fasturtec ravi ajal tagada kusihappe plasmasisalduse täpne määramine, tuleb rangelt järgida

analüüside käsitsemise protseduuri (vt lõik 6.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metabolismi uuringuid ei ole teostatud. Kuna rasburikaas on ise ensüüm, ei anna ta ilmselt

koostoimeid teiste ravimitega.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasburikaasi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomuuringuid poegimise ja

postnataalse arengu kohta ei ole teostatud (vt lõik 5.3 ). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fasturtec’i ei tohi kasutada raseduse ajal ja imetavatel naistel.

Ei ole teada, kas rasburikaas eritub rinnapiima.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Fasturtec’i manustatakse kui samaaegset toetavat ravimit kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajate

tsütoreduktiivsele kemoteraapiale, mistõttu on kõrvaltoimete tekke põhjust raske hinnata, sest ka

olemasolev haigus ja selle ravi põhjustavad olulise hulga kõrvaltoimeid.

Kõige olulisemad ravimiga seotud kõrvaltoimed olid sagedased allergilised reaktsioonid, peamiselt

nahalööbed ja urtikaaria. Fasturtec’i manustamisega on kaasnenud ka hüpotensioon (< 1%),

bronhospasmi (< 1%), riniit (< 0,1%) ja tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone (< 1%), sh anafülaksiat

(< 0,1%).

Kliinilistes uuringutes on Fasturtec’i manustamine aeg-ajalt tekitanud hematoloogilisi häireid, nt

hemolüüsi, hemolüütilist aneemiat ja methemoglobineemiat. Kuna rasburikaasi toimel kusihappe

ensümaatilise konverteerumise käigus allantoiiniks tekib vesinikperoksiid, on riskigrupi patsientidel,

nt kellel on G6PD vaegus, täheldatud heamolüütilist aneemiat ning methemoglobineemiat.

Allpool on organsüsteemi ja esinemissageduse järgi toodud teised kliinilistes uuringutes täheldatud 3.

ja 4. astme kõrvaltoimed, mis võivad olla tingitud Fasturtec’ist. Esinemissagedus defineeritakse kui:

sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100).

Sage Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired Peavalu

Seedetrakti häired Diarröa

Oksendamine

iiveldus

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid Palavik

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

4.9 Üleannustamine

Andmeid Fasturtec’i üleannustamise juhtude kohta ei ole. Lähtuvalt Fasturtec’i toimemehhanismist

viib üleannustamine plasma kusihappe sisalduse madalale või mittemääratavale kontsentratsioonile ja

suurendab vesinikperoksiidi produktsiooni. Seega peab kahtlustatava üleannustamisega patsiente

jälgima hemolüüsi suhtes ning võtma kasutusele toetavad meetmed, sest spetsiifilist antidooti

Fasturtec’ile ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: detoksifitseerivad ained tsütostaatiliseks raviks, ATC-kood: V03AF07

Inimestel on kusihape puriinide katabolismiraja lõppaste. Plasma kusihappe sisalduse kiire

suurenemine suure hulga pahaloomuliste rakkude lüüsi ja tsütoreduktiivse kemoteraapia käigus võib

tekitada neerufunktsiooni häire ja neerupuudulikkuse kusihappe kristallide väljasadenemisest

neerutubulitesse. Rasburikaas on tugevatoimeline urikolüütiline aine, mis katalüüsib kusihappe

ensümaatilist oksüdatsiooni allantoiiniks, mis on vesilahustuv aine ning eritub kergesti neerude kaudu

uriiniga.

Kusihappe ensümaatiline oksüdatsioon viib vesinikperoksiidi stöhhomeetrilisele tekkele. Ülemäärast

vesinikperoksiidi on võimalik elimineerida endogeensete antioksüdantide abil ning suurem hemolüüsi

risk esineb ainult G6DP vaegusega ning päriliku aneemiaga patsientidel.

Tervetel vabatahtlikel täheldati märkimisväärset annusest sõltuvat plasma kusihappesisalduse

vähenemist Fasturtec’i annusevahemikus 0,05 mg/kg kuni 0,20 mg/kg.

Randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus, kasutades soovitatud annuseid, täheldati Fasturtec’i

märkimisväärselt kiiremat toime algust võrreldes allopurinooliga. 4 tunni möödudes esimesest

annusest oli plasma kusihappe kontsentratsiooni keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest

Fasturtec’i grupis (-86,0%)oluliselt (p < 0,0001) erinev võrreldes allopurinooli grupiga (-12,1%).

Hüperurikeemilistel patsientidel on kusihappesisalduse normaliseerumise ajaks Fasturtec’il 4 tundi ja

allopurinoolil 24 tundi. Lisaks kiirele kusihappe kontrolli alla saamisele selles patsiendirühmas

kaasneb sellega ka neerufunktsiooni paranemine. See omakorda võimaldab tõhusat seerumi

fosfaatkoormuse vähenemist, mis hoiab ära kaltsiumi/fosfori väljasadenemisest tingitud

neerufunktsiooni edasise halvenemise.

Pediaatrilised patsiendid

Kesksetes kliinilistes uuringutes raviti 246 patsienti (< 18 aastased) rasburikaasiga annustega

0,15 mg/kg/päevas või 0,20 mg/kg/päevas 1 kuni 8 päeva (enamasti 5 kuni 7 päeva).

Efektiivsustulemused 229 hinnataval patsiendil näitasid üldist ravivastust (plasma kusihappe taseme

normaliseerumine) 96,1%. Ohutustulemused 246 patsiendil olid vastavuses kogu populatsiooni

kõrvaltoimete profiiliga.

Pikaaegsetes ohutusuuringutes olid 1 kuni 24 päeva (enamasti 1 kuni 4 päeva) rasburikaasiga

0,20 mg/kg/päevas ravitud 867 patsiendi (< 18 aastased) andmete analüüsil saadud leiud efektiivsuse

ja ohutuse osas vastavuses kesksete kliiniliste uuringute tulemustega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast rasburikaasi infusiooni annuses 0,20 mg/kg/päevas, saabub tasakaalukontsentratsioon 2. - 3.

päeval. Rasburikaasi ootamatut akumuleerumist ei täheldatud. Patsientidel oli jaotusruumala

vahemikus 110 – 127 ml/kg, mis on võrreldav füsioloogilise vaskulaarse ruumalaga. Rasburikaasi

kliirens on ligikaudu 3,5 ml/h/kg ning eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 19 tundi.

Farmakokineetilistesse uuringutesse kaasatud patsiendid olid peamisel lapsed ja noorukid. Tuginedes

nendele piiratud andmetele, tundub, et lastel ja noorukitel on kliirens suurem (ca 35%) võrreldes

täiskasvanutega, mille tagajärel on süsteemne ekspositsioon madalam.

Rasburikaas on valk, mistõttu: 1) ei ole oodata valkudega seondumist, 2) on oodata, et metaboolse

lammutumise rada on sarnane teiste proteiinidega, nt peptiidide hüdrolüüs, 3) ei ole tõenäoline, et ta

annaks koostoimeid teiste ravimitega.

Rasburikaasi renaalset eliminatsioon peetakse rasburikaasi kliirensi vähetähtsaks teeks. Kuna

metabolism arvatakse toimuvat peptiidi hüdrolüüsil, ei tohiks maksafunktsiooni häire

farmakokineetikat mõjutada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole

näidanud kahjulikku toimet inimesele. Mittekliiniliste uuringute tõlgendamist raskendab endogeense

uraatoksüdaasi olemasolu standardsetes loommudelites.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber:

alaniin,

mannitool,

dinaatriumfosfaatdodekahüdraat,

dinaatriumfosfaatdihüdraat,

Naatriumdivesinikfosfaadi dihüdraat.

Lahusti:

Poloksameer 188,

süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimit ei tohi teiste ravimitega segada, välja arvatud need, mida on mainitud lõigus 6.6.

Rasburikaasi lahust tuleb manustada, kasutadesteist infusioonisüsteemi kui kemoterapeutikumi jaoks,

et vältida ravimite sobimatust. Kui eraldi infusioonisüsteeme kasutada võimalik ei ole, tuleb süsteem

kemoterapeutikumi ja rasburikaasi manustamise vahel füsioloogilise lahusega läbi loputada.

Infusiooni jaoks ei tohi filtrit kasutada.

Ärge kasutage lahjendamiseks glükoosilahuseid võimaliku sobimatuse tõttu.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast rekonstitueerimist või lahjendamist on soovitatav ravimi viivitamatu kasutamine. Siiski, lahus

on temperatuuril 2 °C…8 °C kuni 24 tundi kasutamiskõlblik.

6.4 Säilitamise eritingimused

Pulber viaalis: hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Rekonstitueeritud või lahjendatud ravimi säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Fasturtec on saadaval järgmistes pakendites:

3 viaali 1,5 mg rasburikaasiga ja 3 ampulli 1 ml lahustiga. Pulber on 3 ml läbipaistvast klaasist (tüüp I)

kummikorgiga viaalis ja lahusti 2 ml läbipaistvast klaasist (tüüp I) ampullis.

1 viaal 7,5 mg rasburikaasiga ja 1 ampull 5 ml lahustiga. Pulber on 10 ml läbipaistvast klaasist (tüüp I)

kummikorgiga viaalis ja lahusti 5 ml läbipaistvast klaasist (tüüp I) ampullis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Rasburikaasi tuleb lahustada kogu kaasasoleva lahusti kogusega, mis on ampullis (1,5 mg rasburikaasi

viaalis tuleb lahustada 1 ml ampullis oleva lahustiga; 7,5 mg rasburikaasi viaalis tuleb lahustada 5 ml

ampullis oleva lahustiga).

Lahustamise tulemuseks on lahus rasburikaasi kontsentratsiooniga 1,5 mg/ml, mida tuleb edasi

lahjendada naatriumikloriidi 9 mg/ml (0,9%) intravenoosse lahusega.

Lahuse valmistamine:

Kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes lisage ühe lahusti ampulli sisu rasburikaasi

sisaldavasse viaali ning segage viaali õrnalt keerutades.

Ärge loksutage.

Vaadelge lahust enne kasutamist. Kasutada tohib ainult selget ja värvitut süstelahust, mis ei sisalda

osakesi.

Ainult ühekordseks kasutamiseks, kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

Lahusti ei sisalda säilitusaineid. Seetõttu tuleb valmistatud lahust lahjendada kontrollitud ja

valideeritud aseptilistes tingimustes.

Infusiooni-eelne lahjendamine:

Vajamineva valmistatud lahuse maht sõltub patsiendi kehakaalust. Ühe manustamise jaoks vajaliku

rasburikaasi koguse saamiseks võib olla vaja kasutada mitut viaali. Ühest või enamast viaalist võetud

valmistatud lahus vajab edasilahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega kogumahuni

50 ml. Rasburikaasi kontsentratsioon infusiooni lõpp-lahuses sõltub patsiendi kehakaalust.

Valmislahus ei sisalda säilitusaineid. Seetõttu tuleb teda viivitamatult manustada.

Infusioon:

Lõpp-lahust tuleb infundeerida 30 minuti vältel.

Proovi käsitlemine:

Kui on vaja jälgida patsiendi kusihappe taset, tuleb rangelt järgida analüüsi käsitsemise protseduuri, et

minimaliseerida analüüdi ex vivo lagunemise võimalust. Veri tuleb koguda hepariinantikoagulanti

sisaldavatesse eel-külmutatud katseklaasidesse. Katseklaasid tuleb sukeldada jää/vee vanni.

Plasmaproovid tuleb otsekohe ette valmistada tsentrifuugides neid eeljahutatud (4 °C) tsentrifuugis.

Lõpuks tuleb plasmat säilitada jää/vesi vannis ja analüüsida kusihape suhtes 4 tunni jooksul.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

sanofi-aventis

174, avenue de France

F-75013 Paris

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/00/170/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 23. veebruar 2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. veebruar 2006.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel